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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/99691
Desarrollo de modelos celulares para estudios terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer
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Resum
[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia neurodegenerativa en los países desarrollados y su prevalencia aumenta con la edad. Los genes cuyas mutaciones son responsables de EA familiar son APP, PSEN1 y PSEN2, las mutaciones en PSEN1 siendo las más frecuentes. La mayoría de los casos son de EA esporádica y la edad es el principal factor de riesgo. Los mecanismos implicados en el envejecimiento del cerebro que contribuyen a la aparición de la EA aún no se han desentrañado, pero probablemente incluyen la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación cerebral. Los modelos experimentales de cultivos celulares han demostrado su eficacia para reproducir aspectos patológicos de la EA y facilitar el estudio de posibles terapias. Los objetivos son: 1.- Estudiar el estrés oxidativo, las alteraciones mitocondriales y el efecto del tratamiento con suero de restricción calórica en cultivos de astrocitos SAMP8. 2.- Estudiar el estado inflamatorio basal y la respuesta a estímulos proinflamatorios en cultivos de astrocitos y microglía SAMP8 y en el tejido cerebral in vivo de SAMP8. 3.- Desarrollar las bases de un modelo celular que exprese mutaciones en el gen PSEN1 asociadas a la EA monogénica. El estudio de los astrocitos de los ratones de senescencia acelerada SAMP8 mostró estrés oxidativo y alteraciones mitocondriales. El suero de restricción calórica redujo el estrés oxidativo y las alteraciones mitocondriales y protegió contra la senescencia replicativa. Los astrocitos y microglía SAMP8 mostraron un aumento de la inflamación, que se vió agravada por estímulos proinflamatorios, principalmente en microglía. In vivo, LPS potenció la respuesta inflamatoria en el cerebro de ratones SAMP8 de 6 meses de edad pero este efecto se extinguió a los 12 meses. En el diseño de un modelo celular para el estudio de las mutaciones familiares PSEN1, la técnica de mutagénesis dirigida permitió generar los plásmidos con mutaciones de interés clínico p.L286P, p.K239N y p.E120G. La transfección se realizó mediante un plásmido retroviral en células MEF deficiente para los genes de presenilina. Se creó la línea de células con el constructo PSEN1 WT y expresando GFP. Además, se optimizó la infección con varios adenovirus, Ad-APPswe, Ad-APPwt y Ad-β-galactosidasa, para el estudio de cambios patológicos en la generación de péptidos amiloides. En conclusión, los astrocitos y/o microglía SAMP8 presentan mecanismos relacionados con la edad que pueden ser la base de procesos asociados a la EA. En cuanto al estudio de las mutaciones PSEN1, se establecieron las bases para el diseño de un modelo celular apropiado. Los modelos celulares desarrollados son potencialmente útiles para los estudios terapéuticos en EA.
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MOLINA MARTÍNEZ, Patricia. Desarrollo de modelos celulares para estudios terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer. [consulta: 11 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/99691]