WNT pathway regulation of lipid handling and inflammation in organ function: the role of LRP5

Abstract

[eng] INTRODUCTION: cardiovascular diseases are the first cause of premature mortality worldwide. Atherosclerosis is the most common underlying cause of cardiovascular disease. This is a complex condition triggered by the accumulation of modified cholesterol in the vascular wall, which induces inflammatory and fibrotic processes. Hypercholesterolemia is the elevation of circulating cholesterol levels in blood, which affects cholesterol homeostasis in different tissues and organs. Canonical WNT pathway is an evolutionary conserved signalling pathway with a role in embryonic development and cell fate. Low-density Lipoprotein Receptor – related protein 5 (LRP5) is a receptor that triggers the canonical WNT signalling and uptakes circulating low-density lipoproteins (LDL). It is our hypothesis that LRP5 and the canonical WNT signalling play a key role in the cellular response to cholesterol exposure in different tissues. OBJECTIVES: the aim of this thesis is to identify the role of LRP5 in different cell types and tissues modulated by hypercholesterolemia including circulating macrophages and cell lineages of the liver and the adipose tissue. Additionally, this thesis focuses on the study of LRP5 roles during the inflammatory response induced by atherosclerosis and its role in the brain (an organ with a heavily regulated cholesterol homeostasis).

[cat] INTRODUCCIÓ: les malalties cardiovasculars són la primera causa de mort prematura a nivell mundial. L’aterosclerosis és la causa subjacent més comuna entre les malalties cardiovasculars, sent una patologia complexa que es desencadena després de l’acumulació de colesterol modificat en la paret del vas sanguini, induint processos inflamatoris i fibròtics. La via canònica WNT és una via de senyalització conservada evolutivament de la qual es coneix la seva importància durant el desenvolupament embrionari i en determinar el destí cel·lular. El “Low- density Lipoprotein Receptor – related protein 5” (LRP5) és un receptor que inicia la senyalització de la via canònica WNT i participa en la internalització de les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL). És la nostra hipòtesi que el LRP5 i la via canònica WNT juguen un paper clau en la resposta cel·lular a l’exposició a colesterol en diferents teixits. OBJECTIU: el focus de la tesis es centra en identificar el rol del LRP5 en diferents tipus cel·lulars i teixits que es veuen alterats per la hipercolesterolèmia incloent els macròfags circulats, així com línies cel·lulars del fetge o el teixit adipós. A més, en la tesis també s’ha estudiat el rol del LRP5 durant la resposta immunitària induïda per l’aterosclerosi i el seu rol en el cervell (un òrgan profundament afectat per la desregulació de l’homeòstasi del colesterol).