Development of Novel Drug Candidates with Innovative Mechanisms for the Treatment of Neurodegenerative Diseases

Abstract

[eng] [eng] The availability of disease-modifying treatment options for neurodegenerative diseases remains limited, partly, on the basis of successive failures in clinical trials. One plausible explanation for this may be due to restricted and narrow targets of drug candidates, which often focus on a single molecular pathway – merely fraction of a larger and more complex cascade of pathological network. Recognizing this problem, broader modalities are now being pursued such as multitarget-directed ligands and the emerging of chemically targeted protein degradation strategy. In light of this, the present work describes some development of novel drug candidates with innovative mechanisms for the treatment of AD and common neurodegenerative diseases. The present Thesis, in particular, aims to design, synthesize and evaluate the biological and pharmacological properties of three novel families of compounds for the treatment of AD and related neurodegenerative diseases. (a) First, building on a recently described family of TPPU-6-chlorotacrine hybrids developed by our research group, a new series of these hybrids was designed, synthesized, evaluated and optimized to a simpler structure with improved physicochemical properties and triple-inhibitory actions. (b) Second, a structural refinement which capitalizes on the structure of DP-128, a highly potent AChE-selective inhibitor with antiaggregating effects toward aggregates of Aβ1–42 and tau protein. This involved modifications to the two main pharmacophoric moieties and the linker region. The results of this structural modification have led to the identification of the presence of an amide-linker version of DP-128 molecule showing enhanced selective-AChE inhibitory and anti-aggregating effects. Finally, (c) a novel strategy was explored, aimed at degrading toxic oligomers or aggregates of TDP-43. The molecule latrepirdine (DimebonTM) has been reported to display wide neuroprotective properties and cellular study revealed that it inhibits TDP-43 aggregation, thereby positioning itself as potential ligand for this protein-of-interest. Using an immunomodulatory drug, lenalidomide, as an E3 ligase binder, a series of Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) was herewith prepared.

[cat] La disponibilitat d’opcions de tractament modificadors de la malaltia per a les malalties neurodegeneratives continua sent limitada, en part, a causa dels fracassos successius en els assaigs clínics. Una explicació plausible d’aquesta situació pot ser la restricció i especificitat dels objectius dels candidats a fàrmacs, que sovint se centren en una única via molecular — només una fracció d’una cascada patològica més àmplia i complexa. Reconeixent aquest problema, actualment s’estan explorant modalitats terapèutiques més àmplies, com ara els lligands dirigits a múltiples dianes (multitarget-directed ligands) i l’estratègia emergent de degradació química dirigida de proteïnes. La present Tesi té com a objectiu dissenyar, sintetitzar i avaluar les propietats biològiques i farmacològiques de tres noves famílies de compostos per al tractament de la malaltia d’Alzheimer (MA) i altres malalties neurodegeneratives relacionades. (a) En primer lloc, a partir d’una família recentment descrita d’híbrids TPPU–6-clorotacrina desenvolupada pel nostre grup de recerca, es va dissenyar, sintetitzar, avaluar i optimitzar una nova sèrie d’aquests híbrids cap a una estructura més senzilla, amb millors propietats fisicoquímiques i triple activitat inhibidora. (b) En segon lloc, es va dur a terme un refinament estructural basat en la molècula DP-128, un inhibidor selectiu de l’AChE altament potent, amb efectes antiagregants contra agregats d’Aβ₁–₄₂ i de la proteïna tau. Aquesta modificació va implicar canvis en les dues principals unitats farmacofòriques i en la regió de la cadena connectora (linker). Els resultats d’aquesta modificació estructural van conduir a la identificació d’una versió de DP-128 amb enllaç amida, que presenta efectes inhibidors selectius de l’AChE i efectes antiagregants millorats. (c) Finalment, es va explorar una estratègia innovadora amb l’objectiu de degradar oligòmers o agregats tòxics de TDP-43. La molècula latrepirdina (Dimebon™) ha estat descrita com a posseïdora d’àmplies propietats neuroprotectores, i estudis cel·lulars han revelat que inhibeix l’agregació de TDP-43, posicionant-se així com a lligand potencial per a aquesta proteïna d’interès. Utilitzant el fàrmac immunomodulador lenalidomida com a unitat d’unió a la ligasa E3, es va sintetitzar una sèrie de quimeres dirigides a la degradació de proteïnes (PROTACs).