Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/102662
Regulació de l’activitat inflamatòria per IFN-gamma en l'Arteritis de Cèl·lules Gegants (ACG)
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[cat] L'ACG és una malaltia inflamatòria crònica de caràcter granulomatós, que afecta a les arteries grans i mitjanes en pacients d’edat avançada. El tractament majoritàriament establert per l'ACG són els glucocorticoides, que malgrat produir generalment una remissió ràpida dels símptomes, no eviten rebrots, i presenten una sèrie important d’efectes secundaris que fan necessària la investigació de teràpies alternatives. La investigació de nous tractaments requereix un coneixement més acurat sobre la patogènesi de la malaltia. La fisiopatologia de la malaltia es fonamenta en hipòtesis i deduccions fetes a partir de l’observació de l’expressió de molècules que tenen funcions conegudes en altres patologies. Així doncs s’ha acceptat que l'ACG s'inicia amb la presentació d'un antigen desconegut per part de les cèl·lules dendrítiques. Això provocarà una onada inflamatòria amb activació de leucòcits, i la progressió d'un infiltrat inflamatori a través de la paret arterial desestructurant les diferents làmines, que conclou amb la hiperplàsia de la làmina íntima i la obturació de la llum del vas. L'IFN-g per la seva banda, és una citoquina implicada en multitud de fenòmens relacionats amb la inflamació, com són l'activació de macròfags, la producció de molècules d’adhesió per part de les cèl·lules endotelials, o el reforçament de la via de diferenciació limfocitària Th1. Tots aquests fenòmens semblen rellevants durant la fisiopatologia de l'ACG, però malgrat això el rol de l'IFN-g en aquesta malaltia és encara desconegut. Una de les limitacions que té la investigació en ACG, és l'absència d'un model animal que permeti la realització d'estudis funcionals. En aquest sentit, els objectius del nostre treball són la posada a punt d'un model de cultiu d'artèria que permeti avaluar els efectes de molècules bloquejants i/o fàrmacs amb finalitat terapèutica. I en segon lloc aprofundir en el paper de l'IFN-g en l'ACG, definint les funcions que pugui tenir en la fisiopatologia de la malaltia però també en el manteniment de d’infiltrat inflamatori a la paret arterial. Així doncs, hem posat a punt el model de cultiu d'artèria temporal de pacients amb ACG, comprovant que l’estructura de la paret arterial es preserva durant temps perllongats en cultiu i mantenint la viabilitat de l'infiltrat inflamatori. Aquest model ens ha permès valorar les diferències en l'expressió de molècules pro-inflamatòries i molècules involucrades en el remodelatge vascular, entre biòpsies positives i negatives, i quins efectes té el tractament amb glucocorticoides sobre l'expressió d’aquestes. Així doncs, les biòpsies de pacients amb ACG presenten nivells d'expressió més elevats de IFN-g, IL-1b, CCL3, 4 i 5, i MMP9. El tractament amb glucocorticoides disminueix l'expressió d’aquestes mateixes molècules i de IL-6, TNF-a i CXCL8, així com la presencia de macròfags (identificats mitjançant immunotinció amb CD68) a la paret arterial. En canvi els corticoides no afecten substancialment l’expressió de molècules involucrades en el remodelatge vascular com el PDGF, TGFb o col·làgens. En el segon treball hem bloquejat l'IFN-g amb un anticòs monoclonal humà, que inhibeix en les artèries l’expressió i fosforilació de Stat-1, el factor de transcripció de la via canònica de l'IFN-g. Hem vist que aquest bloqueig té un impacte significatiu sobre l’expressió de quimiocines directament induïdes per IFN-g, com CXCL9, 10 i 11, tan a nivell de mRNA com de proteïnes, i també té efectes inhibitoris sobre molècules com IL-1b o TNF-a, tot i que aquestes tendències no han arribat a ser estadísticament significatives. L’estimulació de les artèries amb IFN-g recombinant ha resultat en un augment de l’expressió d’aquestes mateixes quimiocines i també dels receptors CCR2 i CXCR3. L'IFN-g també té un efecte estimulador de l’expressió de quimiocines sobre el component cel·lular majoritari de la paret arterial, les cèl·lules musculars llises (VSMC). L'IFN-g estimula en aquest tipus cel·lular les quimiocines CXCL9, 10 i 11, i CCL2, i també les molècules d’adhesió ICAM-1 i VCAM-1, i els factors de transcripció Stat-1 i Stat-3. Aquests augments de la síntesi de quimiocines i molècules d'adhesió es tradueixen en un augment de la migració (a través de CXCR3) i de l'adhesió de limfòcits i monòcits cap a les VSMC. El contacte entre aquests tipus cel·lulars ja provoca per si mateix un increment de l'expressió de quimiocines, i aquesta estimulació desapareix a l'inhibir l'IFN-g. Així doncs, l'IFN-g sembla tenir un paper significatiu en la progressió de l'infiltrat inflamatori a través de la paret arterial. El seu alliberament per part de les cèl·lules inflamatòries provoca en les VSMCs un increment de la síntesi de molècules que provoquen la migració i l'adhesió de les pròpies cèl·lules inflamatòries. Aquests resultats proporcionen les primeres evidencies sobre el paper funcional del l’IFNg en l’arteritis de cèl·lules gegants i constitueixen un primer pas per explorar el seu potencial com a possible diana terapèutica en l'ACG.
Descripció
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Citació
CORBERA BELLALTA, Marc. Regulació de l’activitat inflamatòria per IFN-gamma en l'Arteritis de Cèl·lules Gegants (ACG). [consulta: 6 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/102662]