Document type
Doctoral thesisVersion
Published versionPublication date
All rights reserved
Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/2445/228352
Exploring PPARα, β3-adrenergic and Renin/Angiotensin pathways to treat Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver: A drug repurposing approach.
Journal Title
Authors
Director/Tutor
Journal ISSN
Volume Title
Related resource
Abstract
[eng] The widespread adoption of unhealthy lifestyle patterns, characteristic of the Western lifestyle, represents the predominant factor contributing to the epidemic of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Although nowadays the incidence of MASLD is approximately one-third of the global adult population, pharmacological interventions are limited. This highlights the urgent need for a better understanding of the disease complexity to develop specific therapies aimed at mitigating both hepatic and extrahepatic MASLD complications.
Recent clinical studies have associated the risk of these complications from the earliest stage of MASLD spectrum, metabolic dysfunction-associated steatotic liver (MASL). In this context, the first part of this thesis contributes to the understanding of the sex differences involved in the establishment of MASL. Unlike female rats, which developed steatosis after the administration of a high-fat, high-fructose (HFHFr) diet during three months, male rats exhibited resistance to develop steatosis when fed the same diet. Additionally, we provide a detailed characterization of the early gut-liver axis dysregulation in our MASL model. Particularly, the HFHFr administration caused an increase in the fecal content of bile acids, altered its composition and reduced gut microbiome diversity, without significantly compromising gut permeability.
On the other hand, this thesis focuses on investigating a drug repurposing and combination approach to target steatosis, selecting drug candidates that have been proven safe in humans. Our findings demonstrate that the administration of pemafibrate (PemA, approved for lowering blood TG levels) and telmisartan (Tel, an antihypertensive drug), both as monotherapy and in combination, effectively resolved MASL in the rat HFHFr model, while mirabegron (MBG, approved for the treatment of overactive bladder) was shown to be ineffective in this model. The deep exploration of the molecular pathways implicated in the hepatic lipid metabolism revealed that PemA exerts its anti-steatotic effects through a specific modulation of the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα), leading to enhanced fatty acid oxidation and inhibited fructokinase (KHK) expression. The beneficial effect of Tel was consistent in a larval zebrafish MASLD model, which confirmed that the anti-steatotic mechanism of action is related to the restoration of hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PCK1) protein levels, driving the carbohydrate metabolic flux towards gluconeogenesis, polyol and purine/pyrimidine pathways, thus preventing the synthesis of lipids. Moreover, although PemA and MBG induced favorable shifts in the gut microbiome, these alterations did not appear to impact hepatic lipid metabolism.
In summary, our preclinical findings strongly support further clinical research aimed at evaluating the translational potential of PemA and Tel as repurposed therapeutic interventions for MASLD.
[cat] L’adopció generalitzada d’estils de vida poc saludables, típics del patró “Occidental”, constitueix el principal factor determinant de l’epidèmia de la malaltia de l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASLD). Tot i que actualment la incidència de la MASLD és d’aproximadament un terç de la població mundial adulta, els tractaments farmacològics són limitats. Aquest fet destaca la necessitat urgent d'una comprensió més profunda de la complexitat de la malaltia per al desenvolupament de teràpies específiques destinades a mitigar les complicacions hepàtiques i extrahepàtiques de la MASLD. Estudis clínics recents han associat el risc d’aquestes complicacions des de les primeres etapes de l’espectre de la MASLD, coneguda com l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASL). En aquest context, la primera part d’aquesta tesi contribueix a entendre les diferències entre sexes implicades en l’establiment de la MASL. Contràriament a les rates femella, que van desenvolupar l’esteatosi després de l’administració, durant 3 mesos, d’una dieta rica en greixos i fructosa (HFHFr), les rates mascle van mostrar resistència a desenvolupar l’esteatosi quan se’ls va administrar la mateixa dieta. Addicionalment, es presenta una caracterització detallada de la desregulació inicial de l'eix intestí-fetge en el model de MASL. Concretament, l’administració de la HFHFr va provocar un augment del contingut fecal d’àcids biliars, alterant la composició d’aquests i disminuint la diversitat del microbioma intestinal, sense modificar de manera significativa la permeabilitat intestinal. D’altra banda, aquesta tesi es centra en investigar una proposta de reposicionament de fàrmacs i combinació de tractaments per combatre l'esteatosi, seleccionant candidats terapèutics que ja han demostrat ser segurs en humans. Els nostres resultats mostren que l'administració de pemafibrat (PemA, aprovat per reduir els nivells de triglicèrids en sang) i de telmisartan (Tel, un fàrmac antihipertensiu), tant en monoteràpia com en combinació, va resoldre eficaçment la MASL en el model de rata, mentre que el mirabegró (MBG, aprovat per al tractament de la bufeta hiperactiva) no va demostrar eficàcia en aquest model. L'anàlisi exhaustiu de les vies moleculars implicades en el metabolisme lipídic del fetge va indicar que els efectes antiesteatòtics del PemA són mediats mitjançant la modulació específica del receptor alfa activat per proliferadors peroxisòmics (PPARα), que afavoreix l'oxidació d'àcids grassos i inhibeix l'expressió de la fructoquinasa (KHK). L’eficàcia del Tel també va ser demostrada en un model de MASLD en larves de peixos zebra, on es va confirmar que el mecanisme d’acció es relaciona amb la restauració dels nivells hepàtics de la fosfoenolpiruvat carboxiquinasa (PCK1), promovent el flux metabòlic dels carbohidrats cap a la gluconeogènesi i les vies de síntesi de poliols i de purines/pirimidines, impedint així la síntesi de lípids. A més, tot i que el PemA i el MBG van induir canvis favorables en la microbiota intestinal, aquestes alteracions no van mostrar un impacte sobre el metabolisme lipídic hepàtic. En conclusió, els nostres resultats preclínics proporcionen suport per a la investigació clínica amb l'objectiu d’avaluar el potencial translacional del PemA i el Tel com a fàrmacs reposicionats per al tractament de la MASLD.
[cat] L’adopció generalitzada d’estils de vida poc saludables, típics del patró “Occidental”, constitueix el principal factor determinant de l’epidèmia de la malaltia de l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASLD). Tot i que actualment la incidència de la MASLD és d’aproximadament un terç de la població mundial adulta, els tractaments farmacològics són limitats. Aquest fet destaca la necessitat urgent d'una comprensió més profunda de la complexitat de la malaltia per al desenvolupament de teràpies específiques destinades a mitigar les complicacions hepàtiques i extrahepàtiques de la MASLD. Estudis clínics recents han associat el risc d’aquestes complicacions des de les primeres etapes de l’espectre de la MASLD, coneguda com l’esteatosi hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASL). En aquest context, la primera part d’aquesta tesi contribueix a entendre les diferències entre sexes implicades en l’establiment de la MASL. Contràriament a les rates femella, que van desenvolupar l’esteatosi després de l’administració, durant 3 mesos, d’una dieta rica en greixos i fructosa (HFHFr), les rates mascle van mostrar resistència a desenvolupar l’esteatosi quan se’ls va administrar la mateixa dieta. Addicionalment, es presenta una caracterització detallada de la desregulació inicial de l'eix intestí-fetge en el model de MASL. Concretament, l’administració de la HFHFr va provocar un augment del contingut fecal d’àcids biliars, alterant la composició d’aquests i disminuint la diversitat del microbioma intestinal, sense modificar de manera significativa la permeabilitat intestinal. D’altra banda, aquesta tesi es centra en investigar una proposta de reposicionament de fàrmacs i combinació de tractaments per combatre l'esteatosi, seleccionant candidats terapèutics que ja han demostrat ser segurs en humans. Els nostres resultats mostren que l'administració de pemafibrat (PemA, aprovat per reduir els nivells de triglicèrids en sang) i de telmisartan (Tel, un fàrmac antihipertensiu), tant en monoteràpia com en combinació, va resoldre eficaçment la MASL en el model de rata, mentre que el mirabegró (MBG, aprovat per al tractament de la bufeta hiperactiva) no va demostrar eficàcia en aquest model. L'anàlisi exhaustiu de les vies moleculars implicades en el metabolisme lipídic del fetge va indicar que els efectes antiesteatòtics del PemA són mediats mitjançant la modulació específica del receptor alfa activat per proliferadors peroxisòmics (PPARα), que afavoreix l'oxidació d'àcids grassos i inhibeix l'expressió de la fructoquinasa (KHK). L’eficàcia del Tel també va ser demostrada en un model de MASLD en larves de peixos zebra, on es va confirmar que el mecanisme d’acció es relaciona amb la restauració dels nivells hepàtics de la fosfoenolpiruvat carboxiquinasa (PCK1), promovent el flux metabòlic dels carbohidrats cap a la gluconeogènesi i les vies de síntesi de poliols i de purines/pirimidines, impedint així la síntesi de lípids. A més, tot i que el PemA i el MBG van induir canvis favorables en la microbiota intestinal, aquestes alteracions no van mostrar un impacte sobre el metabolisme lipídic hepàtic. En conclusió, els nostres resultats preclínics proporcionen suport per a la investigació clínica amb l'objectiu d’avaluar el potencial translacional del PemA i el Tel com a fàrmacs reposicionats per al tractament de la MASLD.
Subject (English)
Citation
Citation
BENTANACHS RASET, Roger. Exploring PPARα, β3-adrenergic and Renin/Angiotensin pathways to treat Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver: A drug repurposing approach. [consulted: 10 of June of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/228352