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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/36264
Regulación transcripcional del gen de Mitofusina 2 en músculo esquelético
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Resum
[spa] Mitofusina 2 (Mfn2) es una proteína de fusión mitocondrial. Las evidencias experimentales demuestran una menor expresión génica de Mfn2 en músculo esquelético de sujetos obesos y pacientes diabéticos de tipo 2. Al inhibir la expresión de Mfn2 en células en cultivo se reduce el consumo de oxígeno, el potencial de membrana mitocondrial y la oxidación de glucosa, indicando un papel relevante de Mfn2 en la biología mitocondrial así como en la fisiopatología de la obesidad y/o la diabetes de tipo 2. Además, se han relacionado mutaciones en el gen de Mfn2 con la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2 y se le ha descrito un papel antiproliferativo en desordenes vasculares. Consecuentemente, el estudio de la regulación de la expresión génica de Mfn2 es de notable interés. En esta tesis, se ha clonado el promotor humano de Mfn2 y se ha determinado que carece de caja TATA y se localiza en una isla CpG, lo que lo hace susceptible de ser regulado por metilación. En músculo esquelético posee al menos 6 inicios de transcripción en una ventana de 171 pares de bases. Estudios con genes reporteros han determinado que Sp1 podría tener un papel relevante dirigiendo a la maquinaria basal de transcripción para formar el complejo de preiniciación. La expresión de Mfn2 es mayor en tejidos con requerimientos energéticos elevados. Ensayos con genes reporteros han permitido identificar factores de transcripción que podrían ser responsables de la expresión dependiente de tejido. Se ha estudiado con detalle la inducción de Mfn2 en músculo esquelético y tejido adiposo marrón con la exposición al frío y tratamiento con agonistas de los receptores beta-3-adrenérgicos, condiciones ambas caracterizadas por un elevado gasto energético. El aumento de expresión de Mfn2 en estas condiciones es mediado por PGC-1-alfael cual coactiva a ERR-alfa que se une al promotor de Mfn2 en forma de monómero entre las bases -413 y -408. El incremento del potencial de membrana mitocondrial asociado a la expresión de PGC-1-alfa es inhibido por la represión de la expresión de Mfn2 . Mfn2 podría ser un efector crucial en la activación mitocondrial inducida por PGC-1-alfa. Se han aportado nuevas evidencias de la relevancia de Mfn2 en el control de la oxidación mitocondrial de substratos al mostrar una mayor expresión de Mfn2 en fibras musculares oxidativas que en fibras glucolíticas. La transcripción de Mfn2 aumenta en respuesta a incrementos en la concentración de calcio intracelular. Nuestros resultados sugieren que MEF2, el cual se une y activa al promotor de Mfn2 , podría ser un efector de la cascada de señalización iniciada por el calcio citosólico. Los datos obtenidos indican que la expresión de Mfn2 en músculo esquelético se incrementan en condiciones de elevado gasto energético lo cual estimula la oxidación de substratos y provoca incrementos en el potencial de membrana mitocondrial. Dependiendo de la demanda celular de ATP, el potencial de membrana mitocondrial se disipa para producir ATP o generar calor. ENGLISH
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SORIANO ZARAGOZA, Francesc x. (francesc xavier). Regulación transcripcional del gen de Mitofusina 2 en músculo esquelético. [consulta: 29 de novembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/36264]