Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/225525
A multiscale study on multivalence targeting
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[eng] Precision drug design utilizes detailed biological information, such as genetic profiles, cellular phenotypes, and molecular expression patterns, to develop therapeutics that are highly specific, effective, and safe. In this work, we demonstrate the potential of nanomedicine in the development of precision drugs. We establish a set of design principles to guide nanoparticle selectivity, grounded in thermodynamics, kinetics, and pharmacokinetics.
Nanomedicine can leverage the multivalent effect to enhance binding avidity. To better understand nanoparticle–cell interactions, we developed a thermodynamic model called the phenotypic targeting theory (PAT). Generally, a larger number of low-affinity ligands can effectively increase binding selectivity.
We applied PAT to study poly(2-(methacryloyloxy)ethyl phosphorylcholine)-poly(2-(diisopropylamino)ethyl methacrylate) (PMPC-PDPA) nanoparticles with various topologies. The model predicts the binding fraction and association constant for different nanoparticle architectures. Based on PAT, we analyzed the selectivity parameter of spherical nanoparticles as a function of particle radius and the degree of polymerization of a single PMPC chain. Since PMPC targets three distinct receptors, we also explored how changes in receptor density affect the binding fraction. These results provide a quantitative framework for optimizing nanoparticle design for selective targeting.
We extended the PAT to include the targeting of large receptors, such as the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) and the mannose receptor (MRC1/CD206). When targeting such large receptors, both osmotic steric penalty and compression steric penalty must be taken into account. Additionally, a steric penalty arises from unbound ligands. When an excessive number of functional ligands is used, this steric penalty increases, leading to a reduction in binding strength, ultimately resulting in negligible or no binding. This steric effect is influenced by both the number of functional ligands and an interference parameter. To account for these factors, we redefined the selectivity parameter as a function of the number of ligands rather than the number of receptors. We then analyzed this revised selectivity parameter in relation to binding energy, the interference parameter, the steric penalty per unbound ligand, and the number of available binding sites.
After developing the PAT, a thermodynamic model, we extended it to describe the binding kinetics of nanoparticle-cell interactions. We investigated the binding kinetics of PMPC nanoparticles with various topologies, fitting experimental data using a mathematical model. By integrating PAT with a kinetic framework, we clarified key parameters governing multivalent interactions, including the on-rate, dissociation rate, and endocytosis rate. In addition, we explored the intracellular trafficking of PMPC nanoparticles with different topologies to gain deeper insight into their cellular fate. We also applied the model to fit the binding kinetics between mUNO-decorated nanoparticles, functionalized with varying ligand densities, and THP-1-derived macrophages.
To expand the applicability of our model to more complex biological scenarios, we developed an advanced framework that accounts for binding kinetics, endocytosis, exocytosis, receptor recycling, and receptor synthesis. Additionally, we introduced a chaotic dynamics model to simulate receptor oscillation behavior observed in certain experimental conditions. We anticipate that this chaos-based model can be further refined and applied to better interpret uptake experiments involving dynamic receptor regulation.
To quantify therapeutic efficiency, we developed a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model to describe the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of nanoparticles. We applied this model to two distinct scenarios. The first involved non-specific interactions using PMET (poly(methionine)) nanoparticles, while the second was based on the Phenotypic Targeting Theory (PAT) applied to PMPC nanoparticles. For the PMET nanoparticles, we quantified key pharmacokinetic parameters and analyzed their influence on targeting selectivity. In the case of PMPC nanoparticles, we proposed a strategy to tune nanoparticle design parameters in order to enhance targeting selectivity, ensuring that the nanoparticles preferentially interact with specific cell types.
We aim to use in silico methods, including thermodynamic, kinetic, and pharmacokinetic modeling, to assist researchers in designing more selective nanomedicines and gaining deeper insights into nanoparticle-cell interactions.
[cat] El disseny de fàrmacs de precisió utilitza informació biològica detallada, com ara perfils genètics, fenotips cel·lulars i patrons d’expressió molecular, per desenvolupar terapèutics altament específics, efectius i segurs. En aquest treball, demostrem el potencial de la nanomedicina en el desenvolupament de fàrmacs de precisió. Establim un conjunt de principis de disseny per guiar la selectivitat de les nanopartícules, fonamentats en la termodinàmica, la cinètica i la farmacocinètica. La nanomedicina pot aprofitar l’efecte multivalent per augmentar l’afinitat d’unió. Per comprendre millor les interaccions nanopartícula–cèl·lula, vam desenvolupar un model termodinàmic anomenat teoria de la diana fenotípica (PAT). Generalment, un nombre més gran de lligands de baixa afinitat pot augmentar de manera efectiva la selectivitat d’unió. Vam aplicar PAT per estudiar nanopartícules de poli(2-(metacriloiiloxi)etil fosforilcolina)-poli(2-(diisopropilamino)etil metacrilat) (PMPC-PDPA) amb diverses topologies. El model prediu la fracció d’unió i la constant d’associació per a diferents arquitectures de nanopartícules. Basant-nos en PAT, vam analitzar el paràmetre de selectivitat de nanopartícules esfèriques en funció del radi de la partícula i del grau de polimerització d’una sola cadena de PMPC. Atès que el PMPC s’uneix a tres receptors diferents, també vam explorar com els canvis en la densitat de receptors afecten la fracció d’unió. Aquests resultats proporcionen un marc quantitatiu per optimitzar el disseny de nanopartícules per a una diana selectiva. Vam ampliar el PAT per incloure l’orientació a receptors grans, com el receptor relacionat amb les lipoproteïnes de baixa densitat 1 (LRP1) i el receptor de la manosa (MRC1/CD206). Quan es dirigeixen aquests receptors grans, cal tenir en compte tant la penalització estèrica osmòtica com la penalització estèrica per compressió. A més, sorgeix una penalització estèrica a partir de lligands no units. Quan s’utilitza un nombre excessiu de lligands funcionals, aquesta penalització augmenta, provocant una reducció de la força d’unió, que finalment pot resultar negligible o inexistent. Aquest efecte estèric està influït tant pel nombre de lligands funcionals com per un paràmetre d’interferència. Per tenir en compte aquests factors, vam redefinir el paràmetre de selectivitat com a funció del nombre de lligands i no del nombre de receptors. A continuació, vam analitzar aquest paràmetre revisat en relació amb l’energia d’unió, el paràmetre d’interferència, la penalització estèrica per lligand no unit i el nombre de llocs d’unió disponibles. Després de desenvolupar el PAT, un model termodinàmic, el vam ampliar per descriure la cinètica d’unió de les interaccions nanopartícula-cèl·lula. Vam investigar la cinètica d’unió de nanopartícules de PMPC amb diverses topologies, ajustant dades experimentals amb un model matemàtic. En integrar PAT amb un marc cinètic, vam aclarir els paràmetres clau que governen les interaccions multivalents, incloent-hi la velocitat d’associació, la taxa de dissociació i la velocitat d’endocitosi. A més, vam explorar el trànsit intracel·lular de nanopartícules de PMPC amb diferents topologies per obtenir una visió més profunda del seu destí cel·lular. També vam aplicar el model per ajustar la cinètica d’unió entre nanopartícules decorades amb mUNO, funcionalitzades amb diferents densitats de lligand, i macròfags derivats de THP-1. Per ampliar l’aplicabilitat del nostre model a escenaris biològics més complexos, vam desenvolupar un marc avançat que té en compte la cinètica d’unió, l’endocitosi, l’exocitosi, el reciclatge de receptors i la síntesi de receptors. Addicionalment, vam introduir un model de dinàmica caòtica per simular el comportament d’oscil·lació dels receptors observat en certes condicions experimentals. Preveiem que aquest model basat en el caos es pugui refinar i aplicar millor per interpretar experiments de captació que impliquin regulació dinàmica dels receptors. Per quantificar l’eficiència terapèutica, vam desenvolupar un model farmacocinètic basat en la fisiologia (PBPK) per descriure l’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME) de les nanopartícules. Vam aplicar aquest model a dos escenaris diferents. El primer implicava interaccions no específiques amb nanopartícules de PMET (poli(metionina)), mentre que el segon es basava en la teoria de la diana fenotípica (PAT) aplicada a nanopartícules de PMPC. Per a les nanopartícules de PMET, vam quantificar els paràmetres farmacocinètics clau i vam analitzar la seva influència en la selectivitat de la diana. En el cas de les nanopartícules de PMPC, vam proposar una estratègia per ajustar els paràmetres de disseny de les nanopartícules per millorar la selectivitat de la diana, assegurant que les nanopartícules interactuïn preferentment amb tipus cel·lulars específics. L’objectiu final és utilitzar mètodes in silico, incloent-hi models termodinàmics, cinètics i farmacocinètics, per ajudar a dissenyar nanomedicines més selectives i aprofundir en la comprensió de les interaccions nanopartícula-cèl·lula.
[cat] El disseny de fàrmacs de precisió utilitza informació biològica detallada, com ara perfils genètics, fenotips cel·lulars i patrons d’expressió molecular, per desenvolupar terapèutics altament específics, efectius i segurs. En aquest treball, demostrem el potencial de la nanomedicina en el desenvolupament de fàrmacs de precisió. Establim un conjunt de principis de disseny per guiar la selectivitat de les nanopartícules, fonamentats en la termodinàmica, la cinètica i la farmacocinètica. La nanomedicina pot aprofitar l’efecte multivalent per augmentar l’afinitat d’unió. Per comprendre millor les interaccions nanopartícula–cèl·lula, vam desenvolupar un model termodinàmic anomenat teoria de la diana fenotípica (PAT). Generalment, un nombre més gran de lligands de baixa afinitat pot augmentar de manera efectiva la selectivitat d’unió. Vam aplicar PAT per estudiar nanopartícules de poli(2-(metacriloiiloxi)etil fosforilcolina)-poli(2-(diisopropilamino)etil metacrilat) (PMPC-PDPA) amb diverses topologies. El model prediu la fracció d’unió i la constant d’associació per a diferents arquitectures de nanopartícules. Basant-nos en PAT, vam analitzar el paràmetre de selectivitat de nanopartícules esfèriques en funció del radi de la partícula i del grau de polimerització d’una sola cadena de PMPC. Atès que el PMPC s’uneix a tres receptors diferents, també vam explorar com els canvis en la densitat de receptors afecten la fracció d’unió. Aquests resultats proporcionen un marc quantitatiu per optimitzar el disseny de nanopartícules per a una diana selectiva. Vam ampliar el PAT per incloure l’orientació a receptors grans, com el receptor relacionat amb les lipoproteïnes de baixa densitat 1 (LRP1) i el receptor de la manosa (MRC1/CD206). Quan es dirigeixen aquests receptors grans, cal tenir en compte tant la penalització estèrica osmòtica com la penalització estèrica per compressió. A més, sorgeix una penalització estèrica a partir de lligands no units. Quan s’utilitza un nombre excessiu de lligands funcionals, aquesta penalització augmenta, provocant una reducció de la força d’unió, que finalment pot resultar negligible o inexistent. Aquest efecte estèric està influït tant pel nombre de lligands funcionals com per un paràmetre d’interferència. Per tenir en compte aquests factors, vam redefinir el paràmetre de selectivitat com a funció del nombre de lligands i no del nombre de receptors. A continuació, vam analitzar aquest paràmetre revisat en relació amb l’energia d’unió, el paràmetre d’interferència, la penalització estèrica per lligand no unit i el nombre de llocs d’unió disponibles. Després de desenvolupar el PAT, un model termodinàmic, el vam ampliar per descriure la cinètica d’unió de les interaccions nanopartícula-cèl·lula. Vam investigar la cinètica d’unió de nanopartícules de PMPC amb diverses topologies, ajustant dades experimentals amb un model matemàtic. En integrar PAT amb un marc cinètic, vam aclarir els paràmetres clau que governen les interaccions multivalents, incloent-hi la velocitat d’associació, la taxa de dissociació i la velocitat d’endocitosi. A més, vam explorar el trànsit intracel·lular de nanopartícules de PMPC amb diferents topologies per obtenir una visió més profunda del seu destí cel·lular. També vam aplicar el model per ajustar la cinètica d’unió entre nanopartícules decorades amb mUNO, funcionalitzades amb diferents densitats de lligand, i macròfags derivats de THP-1. Per ampliar l’aplicabilitat del nostre model a escenaris biològics més complexos, vam desenvolupar un marc avançat que té en compte la cinètica d’unió, l’endocitosi, l’exocitosi, el reciclatge de receptors i la síntesi de receptors. Addicionalment, vam introduir un model de dinàmica caòtica per simular el comportament d’oscil·lació dels receptors observat en certes condicions experimentals. Preveiem que aquest model basat en el caos es pugui refinar i aplicar millor per interpretar experiments de captació que impliquin regulació dinàmica dels receptors. Per quantificar l’eficiència terapèutica, vam desenvolupar un model farmacocinètic basat en la fisiologia (PBPK) per descriure l’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME) de les nanopartícules. Vam aplicar aquest model a dos escenaris diferents. El primer implicava interaccions no específiques amb nanopartícules de PMET (poli(metionina)), mentre que el segon es basava en la teoria de la diana fenotípica (PAT) aplicada a nanopartícules de PMPC. Per a les nanopartícules de PMET, vam quantificar els paràmetres farmacocinètics clau i vam analitzar la seva influència en la selectivitat de la diana. En el cas de les nanopartícules de PMPC, vam proposar una estratègia per ajustar els paràmetres de disseny de les nanopartícules per millorar la selectivitat de la diana, assegurant que les nanopartícules interactuïn preferentment amb tipus cel·lulars específics. L’objectiu final és utilitzar mètodes in silico, incloent-hi models termodinàmics, cinètics i farmacocinètics, per ajudar a dissenyar nanomedicines més selectives i aprofundir en la comprensió de les interaccions nanopartícula-cèl·lula.
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Citació
XIE, Zhendong. A multiscale study on multivalence targeting. [consulta: 1 de febrer de 2026]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/225525]