Dynamical principles for ligand-specific responses in cell signaling

Abstract

[eng] This thesis explores the mechanisms that signaling pathways, specifically the Notch signaling pathway, use to embed the specificity and effects that different signaling dynamics have on the pattern induced by lateral inhibition. Recent experimental observations on the interaction between different ligands and receptors of the Notch pathway have shown that the induced responses are ligand-specific and context-dependent. We develop a mathematical model that includes the dynamics of the Epsin-Clathrin pathway, which is necessary to induce Notch signaling. Our models are able to qualitatively reproduce the pathway characteristics that allow ligand-specific responses: transient and sustained dynamics, different ligand saturation thresholds, different stationary responses in the saturation regime, and stationary Hill responses to changes in ligand concentration. We also quantitatively reproduce characteristics of the dynamics exhibited by wild and synthetic ligands, such as the amplitudes exhibited by the different ligands, the duration of the pulses by the transient ligands, and the decrease in signaling at 25 h by the transient ligands. All the mechanisms used to develop the model and obtain the observed dynamics are based on processes described in the literature. The model is inspired by state-dependent processes of adaptation to inactivation. By developing a stochastic representation of the model we confirm that the dynamics are robust to fluctuations in the number of molecules. By including lateral inhibition with feedback in the ligand discrimination model we are able to obtain patterns for sustained and transient responses, inhibiting ligand production and the Epsina pathway element. However, the results of the transient responses show that the small differences between cells are on the order of stochastic fluctuations in the number of molecules, and therefore the mechanisms described in the dynamics may not be sufficient to induce patterns by transient ligands on their own. This thesis constitutes a complete work on the specificity of signaling that reproduces a series of characteristics exposed by the Notch signaling pathway and describes them using known processes.

[cat] Aquesta tesis explora els mecanismes que les vies de senyalització, específicament la via de senyalització de Notch, utilitzen per incrustar l'especificitat i els efectes que diferents dinàmiques de senyalització tenen sobre el patró induït per inhibició lateral. Les observacions experimentals recents sobre la interacció entre diferents lligands i receptors de la via de Notch han demostrat que les respostes induïdes són específiques de lligands i dependents del context. Desenvolupem un model matemàtic que inclou la dinàmica de la via de Epsin-Clathrin, que és necessària per induir la senyalització de Notch. Els nostres models són capaços de reproduir qualitativament les característiques de la via que permeten respostes específiques de lligands: dinàmica transitòria i sostinguda, diferents llindars de saturació de lligands, diferents respostes estacionàries en el règim de saturació i respostes estacionàries de Hill als canvis en la concentració de lligands. També reproduïm quantitativament característiques de la dinàmica exhibida per lligands salvatges i sintètics, com les amplituds exhibides pels diferents lligands, la durada dels polsos pels lligands transitoris, i la disminució de la senyalització a 25 h pels lligands transitoris. Tots els mecanismes utilitzats per desenvolupar el model i obtenir la dinàmica observada es basen en processos descrits en la literatura. El model s'inspira en els processos d'adaptació a la inactivació dependents de l'estat. En desenvolupar una representació estocàstica del model confirmem que la dinàmica és robusta a les fluctuacions en el nombre de molècules. Incloent la inhibició lateral amb retroalimentació en el model de discriminació de lligands som capaços d'obtenir patrons per a respostes sostingudes i transitòries, inhibint la producció de lligand i l'element de la via d'Epsina. No obstant això, els resultats de les respostes transitòries mostren que les petites diferències entre les cèl·lules són de l'ordre de les fluctuacions estocàstiques en el nombre de molècules, i per tant els mecanismes descrits en la dinàmica podrien no ser suficients per induir patrons per lligands transitoris per si sols. Aquesta tesi constitueix un treball complet sobre l'especificitat de la senyalització que reprodueix una sèrie de característiques exposades per la via de senyalització de Notch i les descriu utilitzant processos coneguts.