New polycyclic small molecules as ion channel modulators

Abstract

[cat] L’objectiu de la present tesi doctoral consisteix en desenvolupar molècules policícliques de baix pes molecular que tinguin com a diana tres canals iònics específics: la viroporina A/M2 del virus de la grip, el receptor purinèrgic dependent de lligand P2X7 i el receptor glutamatèrgic dependent de lligand N-metil-D-Aspartat, per tal de modular-los d’una manera tal que n’evitin o millorin el desenvolupament dels processos patogènics associats a aquestes proteïnes i/o que permetin ser emprades com a eines de recerca. En el capítol 1 es presenta una introducció general del paper dels canals iònics, així com una descripció més específica de cadascun dels 3 canals objecte d’estudi en aquesta Tesi. Els objectius d’aquest treball es detallen en el capítol 2, després del qual, en el capítol 3 es presenten un seguit d’anàlegs per contracció d’anell del fàrmac comercial Amantadina, resultant-ne els primers inhibidors duals del canal M2 del virus de la Influenza A descrits en la bibliografia, actius sobre la soca salvatge (wt) i sobre el mutant resistent a fàrmacs V27A (Rey-Carrizo, M. et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 9265). Seguidament en la part A del capítol 4 es gràcies a estudis in silico, s’observa com un dels inhibidors triples presenta un mode d’unió diferent sobre els canals wt i V27A, que podria estar directament relacionat amb el mecanisme de resistència a fàrmacs del mutant V27A (Rey-Carrizo, M., et al. J. Med. Chem. 2014, 57(13), 5738). En el capítol 5 es completa el treball presentant per primera vegada la proba experimental d’una possible explicació del mecanisme de resistència a fàrmacs del mutant V27A. (Barniol-Xicota, M., et al. manuscrit acceptat al J. Med. Chem.). Com a continuació en el capítol 6 s’explora una diana diferent de la viroporina M2: l’hemaglutinina (HA) (Leiva, R., et al. manuscrit pendent d’enviar a J. Med. Chem.). El capítol 7 representa el primer treball que marca l’inici de la línia de recerca d’antagonistes del receptor P2X7 en el grup. (Barniol-Xicota, M., et al. manuscrit en revisió al Bioorg. Med. Chem. Lett.). Finalment, en el capítol 8, es presenten els primers exemples descrits a la bibliografia de multi-target directed ligands (MTDL) amb els receptors NMDA i P2X7 com a dianes. (Karou, O., et al. manuscrit pendent d’enviar a ACS Med. Chem. Lett.). Deixant de banda la recerca de compostos bioactius en la part B del capítol 4 es descriu un estudi teòric i experimental d’un alquè altament piramidalitzat, derivat de l’estructura d’un compost bioactiu detallat en la part A del mateix capítol. (Rey-Carrizo, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8195).