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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/216126
Regulación del metabolismo neuronal. Papel de la actividad sináptica e implicación en la fisiopatología del síndrome de Leigh
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Resum
[spa] La mayor parte del gasto energético en el cerebro se utiliza en procesos relacionados con la transmisión sináptica. La actividad sináptica provoca adaptaciones estructurales y funcionales en las que se potencian las sinapsis, dando lugar a un aumento de la fuerza de estas sinapsis y, en consecuencia, también a un aumento del gasto energético. Por lo tanto, las neuronas con actividad sináptica persistente deben experimentar una remodelación bioenergética de larga duración para soportar una mayor demanda energética relacionada con la actividad.
Los resultados de esta tesis muestran que la actividad sináptica aumenta la bioenergética mitocondrial más allá de la duración de la actividad sináptica mediante la regulación del metabolismo neuronal del hierro a nivel transcripcional con la consiguiente mejora de la absorción celular y mitocondrial de hierro. La importación a los mitocondríos es necesaria para la síntesis de hemo y clúster hierro-azufre (ISC), que son cruciales para la generación de energía en los mitocondríos, ya que son necesarios para el funcionamiento de los complejos de cadenas respiratorias. Mecánicamente, se encontró que CREB induce la expresión del transportador de hierro mitocondrial Mfrn1, que es necesario para el aumento bioenergético mediada por la actividad.
Por el contrario, se encontró que el metabolismo desregulado del hierro podría participar en la fisiopatología del síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh (LS) es una enfermedad mitocondrial grave y progresiva caracterizada por lesiones cerebrales simétricas, déficits motores y respiratorios y muerte a una edad temprana. El análisis de muestras de tronco cerebral de ratones Ndufs4 KO presintomáticos y sintomáticos, que recapitula la patología humana del síndrome de Leigh, reveló alteraciones en el metabolismo del hierro y la expresión génica de la antiferroptosis que resulta en un aumento de la per oxidación lipídica, un sello distintivo de la ferroptosis.
Para identificar nuevas vías celulares subyacentes a la patogénesis del LS, se llevó a cabo un análisis de los desencadenantes de señalización celular modificados por el cannabidiol (CBD), cuya administración alarga la vida útil y mejora los signos clínicos en ratones Ndufs4 KO. El tratamiento con CBD disminuye la liberación de lactato de manera dependiente del AKT reduciendo la absorción de glucosa y normalizando la relación de expresión LDHA/LDHB, que se altera en ratones Ndufs4 KO.
Estos hallazgos avanzan en nuestra comprensión de las adaptaciones metabólicas tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, ofreciendo información para posibles intervenciones terapéuticas.
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TENA MORRAJA, Paula. Regulación del metabolismo neuronal. Papel de la actividad sináptica e implicación en la fisiopatología del síndrome de Leigh. [consulta: 5 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/216126]