Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/226319
Artificial 3D Skeletal Muscle Tissues to Model and Investigate Disease Onset and Progression Mechanisms
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[eng] This thesis investigates the innovation and application of three-dimensional (3D) in vitro skeletal muscle tissue models to study and model muscle pathophysiology, particularly in idiopathic and corticosteroid-induced myopathies. Based on the historical evolution of cell culture techniques, this work highlights the limitations of conventional two-dimensional systems in reproducing native muscle structure, bioenergetics, and functional features. In the first section of this work, 3D human skeletal muscle constructs were developed using human muscle progenitor cells and exposed these tissues to sera from patients with Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and long COVID (LC-19). Structural, functional and transcriptomic analyses post-treatment revealed disease-specific, time-dependent disturbances in mitochondrial function, protein homeostasis, and inflammatory signaling. The disease pathology in these models demonstrated mitochondrial stress, IL-6–mediated catabolism, and metabolic reprogramming toward glycolysis, with ME/CFS samples showing particularly severe contractile deficits. In the second part, a steroid myopathy model was produced by exposing 3D muscle tissues to dexamethasone. Taurine supplementation effectively restored contractile function by promoting protein synthesis and suppressing proteolysis by regulating the AKT/mTOR pathway modulation, even in the continued presence of dexamethasone. Together, these models provide powerful platforms for investigating disease mechanisms and testing therapeutic interventions, offering new mechanistic insights into muscle dysfunction. These insights are particularly important in conditions with unknown etiologies. Future prospects include developing an in vitro construct together with immune and neural components, increasing patient cohorts, and improving these models for clinical translation, particularly for testing patient stratification.
[cat] Aquesta tesi investiga la innovació i l’aplicació de models tridimensionals (3D) de teixit muscular esquelètic in vitro per estudiar i modelar la fisiopatologia muscular, especialment en miopaties idiopàtiques i induïdes per corticosteroides. A partir de l’evolució històrica de les tècniques de cultiu cel·lular, aquest treball posa de manifest les limitacions dels sistemes convencionals bidimensionals per reproduir l’estructura, la bioenergètica i les característiques funcionals del múscul nadiu. En la primera part del treball, es van desenvolupar construccions musculars esquelètiques humanes 3D utilitzant cèl·lules progenitores musculars humanes, i es van exposar aquests teixits a sèrum de pacients amb encefalomielitis miàlgica/síndrome de fatiga crònica (EM/SFC) i COVID persistent (LC-19). Les anàlisis estructurals, funcionals i transcriptòmiques posteriors al tractament van revelar alteracions específiques de cada malaltia i dependents del temps en la funció mitocondrial, la homeòstasi proteica i la senyalització inflamatòria. La fisiopatologia observada en aquests models va mostrar estrès mitocondrial, catabolisme mediat per IL-6 i reprogramació metabòlica cap a la glucòlisi, amb dèficits contràctils especialment severs en les mostres d’EM/SFC. En la segona part, es va desenvolupar un model de miopatia esteroïdal exposant els teixits musculars 3D a dexametasona. La suplementació amb taurina va restaurar eficaçment la funció contràctil promovent la síntesi proteica i suprimint la proteòlisi mitjançant la modulació de la via AKT/mTOR, fins i tot en presència continuada de dexametasona. Aquests models proporcionen plataformes potents per investigar mecanismes patològics i provar intervencions terapèutiques, oferint noves perspectives mecanístiques sobre la disfunció muscular. Aquests coneixements són especialment rellevants en condicions amb etiologies desconegudes. Les perspectives futures inclouen el desenvolupament de construccions in vitro amb components immunitaris i neuronals, l’augment de les cohorts de pacients i la millora d’aquests models per a la seva traducció clínica, especialment en l’estratificació de pacients.
[cat] Aquesta tesi investiga la innovació i l’aplicació de models tridimensionals (3D) de teixit muscular esquelètic in vitro per estudiar i modelar la fisiopatologia muscular, especialment en miopaties idiopàtiques i induïdes per corticosteroides. A partir de l’evolució històrica de les tècniques de cultiu cel·lular, aquest treball posa de manifest les limitacions dels sistemes convencionals bidimensionals per reproduir l’estructura, la bioenergètica i les característiques funcionals del múscul nadiu. En la primera part del treball, es van desenvolupar construccions musculars esquelètiques humanes 3D utilitzant cèl·lules progenitores musculars humanes, i es van exposar aquests teixits a sèrum de pacients amb encefalomielitis miàlgica/síndrome de fatiga crònica (EM/SFC) i COVID persistent (LC-19). Les anàlisis estructurals, funcionals i transcriptòmiques posteriors al tractament van revelar alteracions específiques de cada malaltia i dependents del temps en la funció mitocondrial, la homeòstasi proteica i la senyalització inflamatòria. La fisiopatologia observada en aquests models va mostrar estrès mitocondrial, catabolisme mediat per IL-6 i reprogramació metabòlica cap a la glucòlisi, amb dèficits contràctils especialment severs en les mostres d’EM/SFC. En la segona part, es va desenvolupar un model de miopatia esteroïdal exposant els teixits musculars 3D a dexametasona. La suplementació amb taurina va restaurar eficaçment la funció contràctil promovent la síntesi proteica i suprimint la proteòlisi mitjançant la modulació de la via AKT/mTOR, fins i tot en presència continuada de dexametasona. Aquests models proporcionen plataformes potents per investigar mecanismes patològics i provar intervencions terapèutiques, oferint noves perspectives mecanístiques sobre la disfunció muscular. Aquests coneixements són especialment rellevants en condicions amb etiologies desconegudes. Les perspectives futures inclouen el desenvolupament de construccions in vitro amb components immunitaris i neuronals, l’augment de les cohorts de pacients i la millora d’aquests models per a la seva traducció clínica, especialment en l’estratificació de pacients.
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Citació
MUGHAL, Sheeza. Artificial 3D Skeletal Muscle Tissues to Model and Investigate Disease Onset and Progression Mechanisms. [consulta: 1 de febrer de 2026]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/226319]