Polimorfismos en el gen dihidropirimidina dehidrogenasa (DPYD) y citidina deaminasa (CDA) como factores pronóstico en pacientes con cáncer gástrico resecados tratados con quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas.

Abstract

[spa] ESTUDIO: Se sabe que DPYD interviene en procesos catabólicos ó de degradación del 5-fluorouracilo, así como el enzima CDA participa en procesos anabólicos, al proveer de sustrato a la timidilato sintetasa para la síntesis de DNA, y por analogía, en la síntesis de RNA. Por lo tanto, la incorporación de la molécula de 5-FU por semejanza a la molécula de uracilo en procesos anabólicos significa el freno en la síntesis de DNA y de RNA tumoral, al "engañar" el fármaco a los enzimas de estas vías.

OBJETIVOS: 1. Analizar polimorfismos en los genes dihidropirimidina dehidrogenasa (DPYD) y citidina deaminasa (CDA); 2. Determinar si estos polimorfismos aumentan o disminuyen la actividad del enzima; y 3. Comprobar si estos polimorfismos están implicados en la supervivencia de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante con Tegafur.

MÉTODOS: Análisis de polimorfismos por discriminación alélica de muestras parafinadas de 53 pacientes con cáncer gástrico con seguimiento por el Servicio de Oncologia del Hospital Clinic de Barcelona entre mayo de 1995 y noviembre de 2003 que recibieron quimioterapia adyuvante con Tegafur, un profármaco del 5-fluorouracilo y para DPYD Ile543Val (A/G), DPYD Arg29Cys (C/T) y CDA Lys27Gln (A/C).

CONCLUSIONES: Polimorfismos en DPYD Ile543Val, DPYD Arg29Cys y CDA Lys27Gln pueden predecir el pronóstico, supervivencia y toxicidad de pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia adyuvante con 5-FU. Polimorfismos en DPYD inducen deficiencia en este gen, dando lugar a una actividad aumentada de los derivados de 5-fluorouracil con posible toxicidad, y en concreto se ha observado una mayor supervivencia y significancia estadística para pacientes con DPYD Ile543Val A/G ó G/G. También se observó significancia estadística en pacientes homocigotos para la combinación de DPYD Arg29Cys más CDA Lys27Gln frente a heterocigotos. La asociación de un tercer polimorfismo (DPYD Ile543Val) no tuvo correlación clinica. Las frecuencias alélicas para DPYD Arg29Cys diferían de los valores de las bases de datos obtenidas por Internet para el resto de la población mundial.

[eng] "Dihydropyrimidine dehydrogenases (DPYD) and cytidine deaminase (CDA) gene polymorphisms as genomic predictors of clinical outcome in resected gastric cancer patients (GCP) treated with fluoropyrimidine based chemotherapy".

BACKGROUND: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of DPYD gene induces deficiency in this gene resulting in a increased activity of 5-fluorouracil derivates in treatment of colorectal cancer patients. In GCP has not been previously analysed.

OBJECTIVES: 1. To analyse polymorphisms in the genes dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD) and cytidine deaminase (CDA); 2. To prove if these polymorphisms increase or decrease the activity of the enzyme; and 3. To observe if these polymorphisms are involved in the survival of patients treated with adjuvant chemotherapy with Tegafur.

METHODS: Analysis of polymorphisms by allelic discrimination of paraffin-embedded biopsies from 53 consecutive GCP of the Department of Oncology in the Hospital Clinic of Barcelona in the period of time between May 1985 and November 2003, who received adjuvant chemotherapy with Tegafur, one prodrug of 5-fluorouracil, for DPYD Ile543Val (A/G), DPYD Arg29Cys (C/T) and CDA Lys27Gln (A/C).

CONCLUSIONS: Polymorphisms of DPYD Ile543Val, DPYD Arg29Cys and CDA Lys27Gln predict outcome, survival and toxicity of GCP treated with 5-FU based adjuvant chemotherapy, with major survival with statistic significance for patients DPYD Ile543Val A/G ó G/G and for homozygous patients for the combination of DPYD Arg29Cys plus CDA Lys27Gln front heterozygous. The association of one third polymorphism (DPYD Ile543Val) hadn't clinic correlation.