Dissecting Serotonergic Mechanisms and Therapeutic Potential in Novel Psychedelics: An Integrative SAR and Behavioral Study of 5-Ring-Substituted DMT Analogs

Abstract

[eng] The rapid emergence of novel psychoactive substances (NPS), including synthetic tryptamines – which are known by their ability to induce hallucinations – poses an increasing challenge for public health and regulatory authorities due to their unpredictable pharmacological effects, potential toxicity, and lack of thorough scientific characterization. Concurrently, psychedelics have re-emerged as promising candidates for treating several mental disorders, including depression, due to their ability to promote rapid and sustained therapeutic effects – potentially through mechanisms involving neuroplasticity. However, their clinical adoption is limited by the presence of hallucinogenic effects and an incomplete understanding of their mechanism of action. Through an integrative approach, combining chemical synthesis, in vitro assays, in silico modelling and behavioral studies in mouse models, this work elucidates the structure–activity relationships (SAR) of novel synthetic tryptamines across key serotonergic targets. Specifically, N-alkyl/allyl modifications to the amino group of 5-MeO-DMT and halogen substitutions on the indole ring of DMT were shown to influence binding affinity and selectivity for key serotonin receptors (5-HT1AR, 5-HT2AR, 5-HT2BR, 5-HT2CR), as well as their interaction with the serotonin transporter (SERT). In vitro functional assays revealed distinct agonist profiles and receptor signaling biases, while in vivo experiments in mice demonstrated divergent behavioral effects across the tested analogs, including variation in head twitch response (HTR), thermoregulatory changes, and locomotor activity. These findings also provided a mechanistic explanation into the opposing roles of 5-HT1AR and 5-HT2AR in mediating hallucinogenic and thermoregulatory responses. Among the studied compounds, 5-Br-DMT stood out as a non-hallucinogenic 5-HT2AR ligand with robust psychoplastogenic properties. Notably, it significantly increased expression of immediate early genes associated with neuroplasticity (e.g. Egr-1/2/3 and Arc) in the mouse prefrontal cortex and/or hippocampus, promoted dendritogenesis in cortical neurons, and exhibited rapid antidepressant-like effects in a mouse model of stress-induced depression. Furthermore, the study identifies 5-MeO-pyr-T and related analogs as compounds with high affinity and selectivity for 5-HT1AR with reduced hallucinogenic potential, warranting further investigation for assessing their therapeutic potential. Collectively, this work contributes foundational knowledge to the fields of psychopharmacology and drug regulation, providing predictive tools to anticipate public health risks while advancing therapeutic innovation. These findings lay groundwork for the rational design of safer, targeted serotonergic agents that retain therapeutic efficacy while minimizing hallucinogenic liability.

[cat] L’aparició emergent de noves substàncies psicoactives (NPS), incloent-hi les triptamines sintètiques – conegudes pels efectes al·lucinògens que produeixen – representa un repte creixent per a les autoritats sanitàries i reguladores, a causa dels seus efectes farmacològics imprevisibles, la seva possible toxicitat i la manca d’una caracterització científica sistemàtica. Paral·lelament, els psicodèlics han despertat interès com a possibles agents terapèutics per al tractament de trastorns psiquiàtrics, com la depressió, gràcies a la seva capacitat d’induir efectes ràpids i sostinguts — possiblement mitjançant mecanismes relacionats amb la neuroplasticitat. Tanmateix, la seva adopció clínica continua essent limitada per la presència d’efectes al·lucinògens i per una comprensió encara incompleta dels seus mecanismes d'acció. Mitjançant un enfocament integrador que combina la síntesi química, assajos in vitro, modelització in silico i estudis de comportament en models de ratolí, aquest treball explora les relacions estructura-activitat (SAR) de noves triptamines sintètiques en dianes serotoninèrgiques. En concret, s’ha estudiat com les modificacions N-alquil/N-al·líliques al grup amino de la 5-MeO-DMT i les substitucions halogenades a l'anell indòlic de la DMT influeixen en l'afinitat i la selectivitat envers receptors de serotonina (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C), així com en la seva interacció amb el transportador de serotonina (SERT). Els assajos funcionals in vitro han permès identificar diferències en els perfils d’agonisme i biaixos en l’activació de les vies de senyalització dels receptors serotoninèrgics. Per altra banda, els experiments in vivo han mostrat diferents efectes conductuals en ratolins, incloent-hi variacions en el head twitch response (HTR), i canvis en la termoregulació i en l’activitat locomotora. Així mateix, aquests resultats han proporcionat una explicació mecanística sobre els rols oposats dels receptors 5-HT1A i 5-HT2A en la mediació dels efectes al·lucinògens i termoreguladors. Entre els compostos analitzats, la 5-Br-DMT ha destacat com un lligand del receptor 5-HT2A mancat d’efectes al·lucinògens. Aquest compost ha demostrat propietats psicoplastogèniques, augmentant significativament l'expressió de gens d’expressió ràpida associats amb la neuroplasticitat (com Egr-1/2/3 i Arc) en cortex prefrontal i/o hipocamp de ratolí, i promovent dendritogènesi en neurones corticals. A més, els seus efectes antidepressius han estat demostrats en un model de ratolí de depressió induïda per estrès. Així mateix, aquest estudi ha remarcat la 5-MeO-pyr-T i anàlegs relacionats com a compostos altament afins i selectius pel receptor 5-HT1A amb propietats al·lucinògenes reduïdes, fets que motiven una avaluació més profunda del seu potencial terapèutic. En conjunt, aquest treball aporta coneixements fonamentals als camps de la psicofarmacologia i la regulació de substàncies psicoactives, proporcionant eines predictives per anticipar riscos per a la salut pública i, alhora, avançar en la innovació terapèutica. Els resultats presentats en aquest treball contribueixen al disseny racional de nous agents serotoninèrgics més segurs i específics, que mantinguin l ’eficàcia terapèutica tot minimitzant el potencial al·lucinogen.