Carregant...
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/228743
New Drug Discovery Approaches to target undruggable oncogenic targets
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[eng] Modern drug discovery has focused on developing selective small molecules that bind enzymatic active sites to modulate protein function. However, over 80% of human proteins remain "undruggable" due to their lack of defined binding pockets and dynamic and / or unstructured surfaces.
This PhD thesis addresses this gap by exploring innovative chemical strategies to target undruggable cancer-related proteins, focusing on cMyc, Cyclin E / CDK2, and Brd4, which indirectly affect cMyc. The first objective targets the undruggable cMyc using PROTAC technology. Two generations of PROTACs were developed: the first, based on 10058-F4 derivatives and PEG linkers, showed limited degradation efficacy. In contrast, the second generation, incorporating 28RH ligand and alkyl linkers, significantly improved degradation efficiency. Among these, ASA_MDEG-542 demonstrated potent, dose-dependent cMyc degradation, highlighting the critical role of linker design and providing a foundation for further development of cMyc degraders. The second objective addresses Cyclin E, another elusive oncogenic driver, through a "bridged PROTAC" strategy that hijacks its natural partner CDK2 for dual degradation. Six first-generation Cyclin E / CDK2 PROTACs have been synthesized, using ARG-91 as a warhead. Among them, CYC-3 has demonstrated the most promising CDK2 degradation, providing proof-of-concept for this indirect degradation strategy and setting the stage for further optimization with higher-affinity ligands like ARG-15. The final chapter explores a FBDD to develop novel inhibitors targeting Brd4(BD1), a key epigenetic regulator. Using an automated fragment evolution platform and the NAOMInext computational tool, the SSR4 scaffold has been identified and evolved into potent derivatives. Despite synthetic challenges, the optimized compound SSR12 achieved a 650-fold improvement in affinity compared to the original fragment, reaching potency comparable to (+)-JQ1.
Overall, this thesis presents innovative methodologies to expand the druggable proteome, offering new therapeutic strategies against cancers driven by undruggable targets through the combined use of PROTAC technology, computational drug design, and fragment-based discovery.
[cat] La descoberta moderna de fàrmacs s’ha centrat en desenvolupar petites molècules selectives capaces d’unir-se a les cavitats actives enzimàtiques per modular la funció proteica. No obstant això, més del 80% de les proteïnes humanes continuen sent intractables per la manca de cavitats definides i la presència de superfícies dinàmiques o no estructurades. Aquesta tesi doctoral explora estratègies químiques innovadores per abordar proteïnes relacionades amb el càncer considerades intractables, amb especial focus en cMyc, Cyclin E/CDK2 i Brd4, el qual afecta indirectament cMyc. El primer objectiu se centra en la degradació de cMyc mitjançant la tecnologia PROTAC. S’han desenvolupat dues generacions de PROTACs: la primera, basada en derivats de 10058-F4 i enllaços PEG, va mostrar una eficàcia limitada. En canvi, la segona generació, amb el lligand 28RH i enllaços alquilats, va millorar significativament els perfils de degradació. D’entre aquests, ASA_MDEG-542 ha demostrat una degradació potent i dependent de la dosi, ressaltant el paper crític del disseny de l’enllaçant i proporcionant una base sòlida per a futurs degradadors de cMyc. El segon objectiu aborda Cyclin E mitjançant una estratègia de "PROTAC pont", aprofitant la seva interacció amb CDK2 per a la seva degradació dual. Es van sintetitzar sis PROTACs de primera generació amb ARG-91 com a lligand, i CYC-3 ha mostrat el perfil de degradació més prometedor cap a CDK2, establint la primera prova de concepte i obrint la via a optimitzacions futures amb lligands com ARG-15. L’últim capítol explora la descoberta de fàrmacs basada en fragments per desenvolupar nous inhibidors dirigits a Brd4(BD1), un regulador epigenètic clau per desenvolupar nous inhibidors de Brd4(BD1). Utilitzant la plataforma automatitzada d’evolució de fragments i l’eina NAOMInext, s’ha identificat l'estructura SSR4, fins a obtenir SSR12, amb una millora d’afinitat de 650 vegades respecte al fragment inicial, assolint una potència similar a (+)-JQ1. En conjunt, aquesta tesi presenta metodologies innovadores per expandir el proteoma tractable oferint noves estratègies terapèutiques contra càncers impulsats per dianes tradicionalment considerades intractables, combinant la tecnologia PROTAC, el disseny computacional de fàrmacs i la descoberta basada en fragments.
[cat] La descoberta moderna de fàrmacs s’ha centrat en desenvolupar petites molècules selectives capaces d’unir-se a les cavitats actives enzimàtiques per modular la funció proteica. No obstant això, més del 80% de les proteïnes humanes continuen sent intractables per la manca de cavitats definides i la presència de superfícies dinàmiques o no estructurades. Aquesta tesi doctoral explora estratègies químiques innovadores per abordar proteïnes relacionades amb el càncer considerades intractables, amb especial focus en cMyc, Cyclin E/CDK2 i Brd4, el qual afecta indirectament cMyc. El primer objectiu se centra en la degradació de cMyc mitjançant la tecnologia PROTAC. S’han desenvolupat dues generacions de PROTACs: la primera, basada en derivats de 10058-F4 i enllaços PEG, va mostrar una eficàcia limitada. En canvi, la segona generació, amb el lligand 28RH i enllaços alquilats, va millorar significativament els perfils de degradació. D’entre aquests, ASA_MDEG-542 ha demostrat una degradació potent i dependent de la dosi, ressaltant el paper crític del disseny de l’enllaçant i proporcionant una base sòlida per a futurs degradadors de cMyc. El segon objectiu aborda Cyclin E mitjançant una estratègia de "PROTAC pont", aprofitant la seva interacció amb CDK2 per a la seva degradació dual. Es van sintetitzar sis PROTACs de primera generació amb ARG-91 com a lligand, i CYC-3 ha mostrat el perfil de degradació més prometedor cap a CDK2, establint la primera prova de concepte i obrint la via a optimitzacions futures amb lligands com ARG-15. L’últim capítol explora la descoberta de fàrmacs basada en fragments per desenvolupar nous inhibidors dirigits a Brd4(BD1), un regulador epigenètic clau per desenvolupar nous inhibidors de Brd4(BD1). Utilitzant la plataforma automatitzada d’evolució de fragments i l’eina NAOMInext, s’ha identificat l'estructura SSR4, fins a obtenir SSR12, amb una millora d’afinitat de 650 vegades respecte al fragment inicial, assolint una potència similar a (+)-JQ1. En conjunt, aquesta tesi presenta metodologies innovadores per expandir el proteoma tractable oferint noves estratègies terapèutiques contra càncers impulsats per dianes tradicionalment considerades intractables, combinant la tecnologia PROTAC, el disseny computacional de fàrmacs i la descoberta basada en fragments.
Matèries (anglès)
Citació
Citació
SÁNCHEZ ARFELIS, Ainoa. New Drug Discovery Approaches to target undruggable oncogenic targets. [consulta: 16 de abril de 2026]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/228743]