Unravelling Neural Heterogeneity in Mental Disorders: The Role of Genetics, Cognition, and Comorbidities

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Mental disorders are one of the main causes of disability worldwide, with a significant impact on the quality of life of those affected and a great economic and social burden on society. Despite advances in diagnosis and treatment, the underlying neurobiological mechanisms are still poorly understood, making it difficult to detect early, predict prognosis, and develop effective interventions. Magnetic resonance imaging (MRI) studies have identified brain alterations associated with mental disorders, offering great potential to improve understanding and move towards more accurate diagnoses and personalized treatments. However, the heterogeneity of the results, derived from factors such as clinical variability, genetic predispositions, cognitive impairment and comorbidities, represents a challenge to identify robust and specific biomarkers. This thesis analyzes how genetic haplotypes, cognitive impairment and comorbidities contribute to this heterogeneity, with the ultimate goal of deepening the understanding of the biological bases of mental disorders and improving their clinical approach. METHODS: Study I explored the structural and functional correlates of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults, as well as the role of the latrophyllin 3 gene (ADGRL3, associated with ADHD). 64 patients with ADHD and 64 controls were recruited, classified according to their ADGRL3 haplotype (risk or protective). Study II investigated the functional correlates at rest of patients with bipolar disorder (TB) associated with cognitive impairment. A total of 144 TB patients in remission, classified as cognitively impaired (n=83) or cognitively normal (n=61), were included, along with 50 controls. Study III developed and validated an innovative meta-analysis methodology with SDM-PSI, designed to take into account the effect of comorbidities. We analysed 433 grey matter volume (GMV) studies, including 19,718 patients and 16,441 controls, to identify structural alterations associated with mental disorders and compare them with standard methods. Results Study I did not identify significant interactions between diagnosis and haplotype. However, both haplotypes showed hypoactivation during the n-back task. Study II showed that cognitively impaired TB patients had greater hyperconnectivity in the NMD regions and more marked hypoconnectivity in the CN regions. In addition, the innovative methodology showed that the alterations were more focused and specific when controlled for these comorbidities. CONCLUSIONS: This thesis concludes that, although ADGRL3 haplotypes do not directly influence the neuronal correlates of ADHD, they can act as confounders, as they are associated with both the disorder and neuroimaging findings. It is also concluded that the functional correlates of TB are influenced by the presence of comorbid cognitive impairment. Finally, it has been shown that GMV correlates of a mental disorder are affected by other comorbid disorders, introducing confounding effects that can distort the results, underlining the need for methodologies that control these factors.

[cat] INTRODUCCIÓ:

Els trastorns mentals són una de les principals causes de discapacitat a nivell mundial, impactant significativament la qualitat de vida de les persones afectades i generant una considerable càrrega econòmica i social. Malgrat els avenços en el diagnòstic i el tractament, els mecanismes neurobiològics subjacents a aquestes afeccions continuen sent poc compresos, fet que dificulta la seva detecció precoç, l’estimació del seu pronòstic i el disseny d’intervencions efectives. Els estudis de ressonància magnètica (RM) han identificat alteracions cerebrals associades als trastorns mentals, oferint un gran potencial per millorar-ne la comprensió i facilitar diagnòstics més precisos i tractaments personalitzats. No obstant això, la heterogeneïtat d’aquests resultats, derivada, entre altres factors, de la variabilitat clínica, les predisposicions genètiques, el deteriorament cognitiu i les comorbiditats, representa un repte significatiu per a la identificació de biomarcadors estables i robustos. Per tant, abordar aquesta heterogeneïtat és essencial per millorar la comprensió dels trastorns mentals i avançar en el camp de la psiquiatria personalitzada. Aquesta tesi estudia com diversos factors, específicament haplotips genètics, deteriorament cognitiu i comorbiditats, contribueixen a la heterogeneïtat en els estudis de neuroimatge, amb l’objectiu final d’augmentar el coneixement sobre les bases biològiques dels trastorns i així poder oferir una millor cura a les persones afectades.

1. HIPÒTESIS:

H1. Els correlats neurals dels trastorns mentals depenen de la presència d’haplotips genètics.

H2. Els correlats neurals dels trastorns mentals depenen de la presència de deteriorament cognitiu comòrbid.

H3. Els correlats neurals dels trastorns mentals depenen de la presència d’altres trastorns comòrbids. H4. Existeixen haplotips genètics associats a trastorns mentals que presenten correlats neurals rellevants, fet que confon l’anàlisi dels correlats neurals d’aquests trastorns. H5. Hi ha trastorns mentals comòrbids que confonen l’anàlisi dels correlats neurals dels trastorns mentals, provocant resultats més difusos i inespecífics.

2. OBJECTIUS:

O1. Avaluar si els correlats neurals d’un trastorn mental poden dependre de la presència d’un haplotip genètic. O2. Avaluar si els correlats neurals d’un trastorn mental poden dependre de la presència de deteriorament cognitiu. O3. Avaluar si els correlats neurals dels trastorns mentals depenen de la presència d’altres trastorns comòrbids. O4. Avaluar si els haplotips associats a trastorns mentals poden tenir correlats neurals rellevants quan es consideren tant els efectes dels trastorns mentals com dels haplotips genètics. O5. Avaluar si l’anàlisi dels correlats neurals dels trastorns mentals produeix resultats més focalitzats i específics quan es covaria per la presència de comorbiditats. O6. Desenvolupar un atles que cartografiï les alteracions específiques i transdiagnòstiques en el volum de substància grisa (VSG) associades estadísticament amb els principals trastorns mentals, tenint en compte l’efecte de confusió generat per trastorns comòrbids.

[spa] INTRODUCCIÓN:

Los trastornos mentales son una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial, afectando significativamente la calidad de vida de las personas afectadas y generando una considerable carga económica y social. A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, los mecanismos neurobiológicos subyacentes a estas afecciones siguen siendo poco comprendidos, dificultando su detección temprana, la estimación de su pronóstico y el diseño de intervenciones efectivas. Estudios de resonancia magnética (RM) han identificado alteraciones cerebrales asociadas a trastornos mentales, lo que ofrece un gran potencial para mejorar su comprensión y facilitar diagnósticos más precisos y tratamientos personalizados. Sin embargo, la heterogeneidad de estos hallazgos, derivada, entre otros, de la variabilidad clínica, predisposiciones genéticas, deterioros cognitivos y comorbilidades, representa un desafío significativo para la identificación de biomarcadores estables y robustos. Abordar esta heterogeneidad es, por tanto, esencial para mejorar la comprensión de los trastornos mentales y avanzar en el campo de la psiquiatría personalizada. Esta tesis estudia como diversos factores, específicamente haplotipos genéticos, deterioro cognitivo y comorbilidades, contribuyen a la heterogeneidad en los estudios de neuroimagen, con el fin último de aumentar el conocimiento sobre las bases biológicas de los trastornos y así poder ofrecer una mejor cura a las personas afectadas.

1. HIPÓTESIS

H1. Los correlatos neurales de los trastornos mentales dependen de la presencia de haplotipos genéticos. H2. Los correlatos neurales de los trastornos mentales dependen de la presencia de deterioro cognitivo comórbido.

H3. Los correlatos neurales de los trastornos mentales dependen de la presencia de otros trastornos comórbidos. H4. Existen haplotipos genéticos asociados a trastornos mentales que presentan correlatos neurales relevantes, lo que confunde el análisis de los correlatos neurales de dichos trastornos. H5. Hay trastornos mentales comórbidos que confunden el análisis de los correlatos neurales de trastornos mentales, provocando resultados más difusos e inespecíficos.

2. OBJETIVOS

O1. Evaluar si los correlatos neurales de un trastorno mental pueden depender de la presencia de un haplotipo genético. O2. Evaluar si los correlatos neurales de un trastorno mental pueden depender de la presencia de deterioro cognitivo. O3. Evaluar si los correlatos neurales de trastornos mentales dependen de la presencia de otros trastornos comórbidos. O4. Evaluar si los haplotipos asociados a trastornos mentales pueden tener correlatos neurales relevantes cuando se consideran tanto los efectos de los trastornos mentales como de los haplotipos genéticos. O5. Evaluar si el análisis de los correlatos neurales de trastornos mentales produce resultados más focalizados y específicos cuando se covaría por la presencia de comorbilidades. O6. Desarrollar un atlas que mapee las alteraciones específicas y transdiagnósticas en el volumen de sustancia gris (VSG) asociadas estadísticamente con los principales trastornos mentales, teniendo en cuenta el efecto de confusión generado por trastornos comórbidos.