Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Non-target effects of ivermectin mass drug administration designed for malaria on human ectoparasitoses in Kenya and Mozambique
(Universitat de Barcelona, 2025-07-31) Furnival-Adams, Joanna Elena Claire; Chaccour, Carlos; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] INTRODUCTION: Ectoparasitic diseases such as scabies, tungiasis, headlice and bedbugs are widespread globally, and tend to be more prevalent in resource-poor settings and in vulnerable populations. Limited treatment options are available. Similar populations are affected by malaria. Ivermectin MDA for malaria vector control is currently being evaluated, and given the known effects of ivermectin against ectoparasites, this intervention may have secondary effects on ectoparasitic diseases. Several large-scale observational studies that have already demonstrated the efficacy of ivermectin MDA against scabies. One study has also demonstrated an effect of ivermectin MDA against headlice. Small-scale studies have suggested that ivermectin has effects against tungiasis and bedbugs; however, the impact of ivermectin MDA is less clear. In addition to the potential positive effects of ivermectin MDA for malaria, it is important to consider that the intervention may have negative impacts on non-target ectoparasitic diseases, such as the development of resistance. OBJECTIVES: The general objective of this thesis was to explore the secondary effects of ivermectin MDA designed for malaria on human ectoparasitic diseases in two sub-Saharan African settings. The specific objectives of the thesis were to assess the specificity and sensitivity of the diagnosis of scabies by non-expert fieldworkers; to assess the effect of ivermectin MDA designed for malaria on scabies, headlice, tungiasis and bed bugs; and to explore potential unintended effects of ivermectin MDA for malaria on ectoparasitic resistance. METHODS: In order to validate our scabies outcome assessment method (Objective 1), we conducted a diagnostic accuracy study to determine the specificity and sensitivity of scabies assessments made by minimally trained fieldworkers. We trained field-workers with a minimum of secondary school education in the diagnosis of scabies. After the training, we assessed the diagnostic accuracy of assessments made by nine field-workers compared with the reference standard. 193 participants were assessed for scabies. To assess the efficacy of ivermectin MDA on scabies, headlice and tungiasis (Objective 2)., we conducted two cluster-randomized controlled trials in Mopeia, Mozambique and in Kwale, Kenya. A single dose of ivermectin was given monthly to eligible humans or humans and livestock (humans: 400 µg/kg, livestock: 1% injectable 200 µg/kg) in 3 consecutive months during the rainy season. The control group received 400mg albendazole (humans only). The humans and livestock arm was only present in Mozambique. In Mozambique, 39 clusters (13 per arm) were randomly selected for the nested assessment of headlice and scabies prevalence, and treated participants were followed up at, 1, 2 and 3 months and untreated (ineligible) participants were followed up at 3 and 6 months after baseline. The primary outcome was scabies prevalence at 3 months, determined by clinical history and examination of exposed skin. Headlice and tungiasis diagnoses were determined by examination of the scalp and feet, respectively. The presence of bedbugs was determined by a questionnaire. Data were analysed using a logistic regression model with a GEE (Generalised Estimating Equation) approach. We also conducted a laboratory study in which field-collected bed bugs were exposed to ivermectin-treated blood, and mortality and oviposition rates were recorded. Finally, to explore ectoparasite resistance mechanisms (Objective 3), a search was conducted in relevant databases, using terms related to ivermectin, human and veterinary ectoparasites, and resistance. Abstracts (5893) were screened, and data on the study organism, the type of resistance, the analysis methods, and, where applicable, the gene loci of interest were extracted.
Evolución en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda: Resultados en vida real e Impacto de la biología en el pronóstico en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento
(Universitat de Barcelona, 2025-07-24) Jiménez Vicente, Carlos; Esteve Reyner, Jordi; Díaz Beyà, Marina; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] INTRODUCCIÓN: La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad caracterizada por una elevada heterogeneidad biológica que se traduce en opciones terapéuticas poco efectivas en subgrupos de riesgo adverso. Por todo ello, la enfermedad comporta actualmente una supervivencia corta a la mayoría de los pacientes en el momento actual. El European LeukemiaNet (ELN) publicó en 2022 una nueva estratificación de riesgo para la LMA, pero estas escalas habrá que validarlas en cohortes amplias, y especialmente en pacientes que reciben un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos como consolidación. Por otro lado, los tratamientos de baja intensidad han demostrado una alta eficacia antileucémica, pero en la práctica clínica real el seguimiento y el manejo a largo plazo de los efectos adversos son todavía un reto, dado que los pacientes que responden mantienen el tratamiento hasta la progresión si se puede. HIPÓTESIS: 1. Resulta necesario verificar el ELN 2022 en una población amplia, con especial atención a los pacientes sometidos a trasplante alogénico. 2. Los pacientes que no son candidatos a quimioterapia intensiva y reciben tratamiento con combinaciones de venetoclax presentan mayor riesgo de complicaciones durante los ciclos iniciales, previo a la respuesta hematológica. 3. Los regímenes de baja intensidad con venetoclax podrían constituir una alternativa terapéutica en pacientes con enfermedad residual persistente o recaída molecular después de quimioterapia intensiva. 4. La monitorización de la enfermedad residual medible en combinaciones de venetoclax podría influir significativamente en la supervivencia y contribuir a la identificación de pacientes con mayor riesgo de recaída. La recidiva tras estos esquemas terapéuticos se asocia con una supervivencia notablemente reducida. OBJETIVOS: 1. Evaluar la capacidad predictiva de la escala ELN 2022 respecto a los resultados post-trasplante alogénico, tanto en pacientes del Hospital Clínic de Barcelona como en el colectivo del grupo GETH-TC. 2. Identificar las alteraciones genéticas específicas dentro de la clasificación ELN 2022 que modifican el perfil de riesgo en pacientes trasplantados. 3. Determinar el impacto de la monitorización secuencial de la enfermedad residual medible (MMR) en la supervivencia de los pacientes sometidos a tratamientos de baja intensidad con venetoclax. 4. Cuantificar y caracterizar los efectos adversos asociados al logro de remisión completa mediante tratamientos de baja intensidad. 5. Evaluar la eficacia terapéutica y el impacto en la supervivencia de la administración precoz de regímenes de baja intensidad con venetoclax en pacientes con recaída o persistencia de enfermedad residual molecular después de quimioterapia intensiva. MÉTODOS: Se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo en pacientes diagnosticados de LMA, incluyendo el análisis de datos clínicos, citogenéticos y moleculares, tanto de pacientes candidatos a tratamientos de baja intensidad como de pacientes sometidos a trasplante alogénico. Se han utilizado técnicas de secuenciación masiva para identificar mutaciones relevantes al diagnóstico, y el seguimiento de la MMR se ha llevado a cabo las indicaciones del ELN en 2021. El valor pronóstico de las caracteristicas analizadas se ha hecho mediante modelos estadísticos para evaluar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad. Resultados principales: La escala de riesgo de ELN 2022 estratifica de manera adecuada en tres grupos a los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con diferencias claras en la supervivencia. Además, se evidencia un subgrupo de muy alto riesgo (Adverse Plus, AdvP) que incluye pacientes diagnosticados con cariotipo complejo, mutación de TP53 y/o reordenamientos de MECOM que tienen un pronóstico ominoso, con una supervivencia inferior a 1 año. La separación de esta categoría del riesgo adverso estratifica de manera más adecuada a estos pacientes según la validación de esta con pacientes transplantados á España. Los pacientes diagnosticados de leucemia mieloide aguda que reciben tratamientos de baja intensidad basados en combinaciones de venetoclax presentan una baja tasa de efectos adversos tras la respuesta hematológica. Además, la reducción de dosis y las medidas de apoyo ayudan a mejorar la calidad de vida y reducir esta tasa de efectos adversos en estos pacientes. Estos pacientes presentan más supervivencia si presentan durante el seguimiento una negativización de la MMR, siguiendo para su análisis las medidas establecidas por el ELN en el año 2021. En los pacientes analizados en el grupo CETLAM, este factor fue el único que tuvo impacto pronóstico en el análisis multivariado. Estos pacientes presentan una supervivencia muy corta, inferior a los 3 meses, tras la recaída morfológica debido a la limitada oferta de opciones terapéuticas. Finalmente, las combinaciones basadas en venetoclax pueden servir como opción terapéutica eficaz de rescate molecular en los pacientes del grupo favorable de la escala ELN 2022 tratados con quimioterapia estándar que presentan una persistencia de la enfermedad a nivel molecular o una recaída a este nivel después del tratamiento con quimioterapia inicialmente. CONCLUSIONES: La incorporación del subgrupo AdvP refina aún más la estratificación biológica, identificando los que requieren estrategias específicas para prevenir actualmente la recaída postrasplante y mejorar su supervisión. Después de alcanzar la respuesta hematológica con VenHMA, la mayoría de los pacientes se pueden controlar eficazmente mediante ajustes de dosis y soporte transfusional. La monitorización de la MMR muestra un impacto pronóstico notable sobre la supervivencia global y libre de leucemia, subrayando su valor incluso en terapias de baja intensidad. Sin embargo, tras la recaída morfológica, la supervivencia en pacientes tratados con VenHMA sigue siendo ominosa por la falta de opciones efectivas. Para finalizar, VenHMA también resulta eficaz como tratamiento de rescate en pacientes de riesgo biológico favorable que presentan enfermedad molecular residual o recaída después de quimioterapia estándar.
Utilidad de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del deterioro cognitivo en un centro especializado de trastornos cognitivos
(Universitat de Barcelona, 2025-07-28) Sarto Alonso, Jordi; Sánchez del Valle Díaz, Raquel; Balasa, Mircea; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] Introducción: el deterioro cognitivo supone uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y se prevé que aumente exponencialmente en los próximos años. Las etiologías de deterioro cognitivo más frecuentes son las neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer [MA], demencia por cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal [DFT]), que se definen neuropatológicamente por el acúmulo anómalo de una/es proteína/es concretas específicas. Un diagnóstico etiológico específico se asocia a una mejora pronóstica, a la reducción de costes sociales y económicos y al acceso a tratamiento farmacológico y no farmacológico específico. La MA es la principal etiología de deterioro cognitivo y se define biológicamente por el acúmulo anómalo de proteína amiloide y tau. Actualmente, se puede realizar un diagnóstico preciso de la MA basado en biomarcadores (PET amiloide o biomarcadores en líquido cefalorraquídeo), pero estos biomarcadores son caros, invasivos y solo están disponibles en centros especializados. En los últimos años se han desarrollado biomarcadores plasmáticos (BP) para identificar las diferentes etiologías neurodegenerativas del deterioro cognitivo. A pesar de los prometedores resultados en los estudios recientes, es necesario conocer la aplicabilidad clínica en cohortes de práctica clínica habitual de los diferentes BP, así como el impacto de factores confusores ajenos a la enfermedad neurodegenerativa (p. ej., edad, índice masa corporal [IMC], filtrado glomerular [FG]) sobre los BP. Esta tesis pretende estudiar y analizar los BP más prometedores en una cohorte de práctica clínica habitual en un centro terciario de deterioro cognitivo con el fin de conocer su la aplicabilidad clínica para la implementación rutinaria. Hipótesis: i. Los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 tendrán una precisión diagnóstica moderada o elevada para identificar la etiología del deterioro cognitivo en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. El uso de algoritmos específicos basados en BP en tres escenarios clínicos (discriminación de amiloidosis cerebral, diagnóstico de DFT, discriminación de etiologías neurodegenerativas) tendrá una aplicación práctica que permitirá aumentar la precisión diagnóstica y disminuir la necesidad de otras pruebas complementarias. ii. La presencia de algunos factores demográficos y analíticos, ciertas comorbididads y la medicación concomitante modificarán los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL más allá de la patología neurológica. iii. El BP p-tau217 será igual o superior a p-tau181 plasmático para la discriminación del estado de amiloidosis cerebral de la MA y su aplicación mediante un algoritmo con dos puntos de corte permitirá un diagnóstico preciso y robusto y el ahorro de un número elevado de pruebas diagnósticas actuales. Objetivos: i. Estudiar la capacidad discriminatoria y aplicabilidad clínica de los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 en tres supuestos clínicos. ii. Analizar el impacto de factores potencialmente confusores sobre los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL y cómo estos factores alteran la precisión diagnóstica de los BP para discriminación de amiloidosis. iii. Estudiar y comparar la capacidad diagnóstica de p-tau217 plasmático con p-tau181 en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. Material, métodos y resultados: se incluyeron 268, 360 y 468 pacientes en los trabajos 1, 2 y 3, respectivamente, reclutados prospectivamente de todos los pacientes derivados como primera visita a nuestro centro especializado de deterioro cognitivo a quien se realizó de forma asistencial valoración clínica, biomarcadores específicos de MA y extracción venosa para determinación de los BP. En el primer trabajo, p-tau181 plasmático fue el más útil para predecir el estado amiloide (definido por LCR/PET amiliode), con sensibilidad y especificidad del 85%; usando un algoritmo con dos puntos de corte, se identificó el estado amiloide con elevada precisión en un 60% de los pacientes, ahorrando en estos pacientes la punción lumbar o PET amiloide. La combinación de p-tau181 y NfL plasmáticos tuvieron un moderado rendimiento para el diagnóstico de DFT. Ninguna combinación de BP demostró utilidad práctica para la discriminación de etiologías neurodegenerativas de las no neurodegenerativas. En el segundo trabajo, el FG se asoció a los niveles de p-tau181 plasmáticos, la edad, el FG y el IMC con los de GFAP y la edad y el FG con los de NfL, aunque ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo en los puntos de corte ni el rendimiento de los BP. En el tercer trabajo, p-tau217 plasmático demostró una capacidad diagnóstica muy elevada para la discriminación del estado de amiloide definido por LCR, superior a p-tau181 plasmático, con sensibilidad y especificidad del 89%, sin impacto en ésta por ningún factor confusor. Usando un algoritmo con dos puntos de corte de p-tau217, se discridió el estado de amiloidois cerebral en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. En el tercio restante, que incluye un mayor número de pacientes con Alzheimer en fases iniciales (amiloide positivos, tau negativos), se podrían realizar biomarcadores de Alzheimer convencionales a criterio clínico. Este algoritmo de p-tau217 fue muy robusto, ya que en un modelo que asumía un -/+10% de variabilidad de sus niveles, su rendimiento presentó mínimos cambios. Conclusiones: i. En una cohorte prospectiva de un centro terciario de deterioro cognitivo, el uso de un algoritmo de p-tau181 plasmático para la discriminación del estado amiloide podría haber ahorrado más de la mitad de punciones lumbares y PET de amiloide realizados. ii. El FG se asoció a cambios significativos en la concentración de p-tau181 plasmático, mientras que el FG y el IMC modificaron los niveles de p-tau217, pero no tuvieron impacto en el rendimiento de los BP para discriminar el estado amiloidoidosis cerebral, por lo que no se recomienda ajustar los puntos de corte de manera sistemática por ninguna de las variables confusoras estudiadas. iii. P-tau217 plasmático fue superior a p-tau181 para la discriminación del estado amiloide definido por LCR. Usando un algoritmo con dos puntos de corte, se habría podido discriminar el estado de amiloidosis con muy alta precisión en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. Los resultados apoyan el uso de p-tau217 plasmático como herramienta diagnóstica inicial de MA en los centros terciarios de deterioro cognitivo.
Atrofia muscular espinal tipo 2: historia natural e impacto de las nuevas terapias
(Universitat de Barcelona, 2025-07-24) Carrera García, Laura; Natera-de Benito, Daniel; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una atrofia y debilidad muscular progresivas, causada por alteraciones en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1). La reciente disponibilidad de terapias modificadoras de la enfermedad ha puesto de relieve la necesidad de comprender mejor la historia natural de la AME, especialmente en formas intermedias como el tipo 2, y de contar con herramientas fiables para evaluar la función motora de manera precisa y sistemática. En este contexto, las escalas funcionales se han consolidado como instrumentos clave tanto para el seguimiento longitudinal de la enfermedad como para la valoración de la respuesta a tratamiento. Sin embargo, la evolución clínica de la AME no sigue un patrón lineal, lo que complica su caracterización, especialmente en individuos con fenotipos intermedios. Esta dificultad se ve acentuada por la creciente escasez de datos de historia natural, consecuencia de la rápida incorporación de terapias modificadoras de la enfermedad. Nusinersen, el primer fármaco aprobado para aumentar la producción de proteína de supervivencia motora (SMN) mediante administración intratecal, plantea importantes retos técnicos, dado que muchos pacientes con AME presenta deformidades estructurales como la escoliosis, que dificultan el acceso al canal intratecal. Esta tesis, presentada en formato de compendio de artículos, tiene como objetivo principal caracterizar la historia natural de la AME tipo 2 y analizar el impacto de los tratamientos modificadores mediante el uso de escalas de función motora validadas. El análisis de la función motora de la extremidad superior a través de la escala Revised Upper Limb Module (RULM) permitió caracterizar con detalle la evolución motora en niños y adolescentes con AME tipo 2. La RULM fue capaz de detectar cambios incluso en los individuos con peor función motora basal. Se observó un patrón caracterizado por 12 una tendencia inicial ascendente de las puntuaciones durante la primera infancia, seguida de un descenso gradual a partir de los 4,4 años de edad. Este patrón se comparó con los resultados de individuos tratados con tratamientos modificadores de SMN (nusinersen o risdiplam), quienes mostraron puntuaciones significativamente superiores, incluso en casos con función motora muy limitada. Estos hallazgos respaldan el valor clínico del uso sistemático de la escala RULM como herramienta sensible para evaluar tanto la progresión de la enfermedad como la respuesta terapéutica en pacientes con AME 2. Asimismo, se evidenció que una instauración precoz del tratamiento se asocia con una mayor eficacia clínica, especialmente en términos de ganancia funcional. Por otro lado, también se evaluó el efecto del salbutamol, observándose un posible beneficio clínico en las escalas funcionales en niños menores de seis años, principalmente durante los primeros seis meses de tratamiento. Finalmente, se desarrolló un protocolo específico para la administración intratecal de nusinersen en pacientes pediátricos, basado en un algoritmo de decisión que clasifica a los individuos según la dificultad técnica esperada para la administración intratecal. Este algoritmo tiene en cuenta factores como antecedentes de cirugía de escoliosis y la presencia de una escoliosis con un ángulo de Cobb superior a 50º. Su aplicación permitió realizar la administración intratecal de nusinersen de manera exitosa y segura en todos los casos, incluyendo aquellos con anatomía espinal compleja. La tasa de eventos adversos relacionados con el procedimiento fue comparable entre los individuos con columna compleja y aquellos con menores deformidades. En conjunto, los resultados de esta tesis contribuyen de manera sustancial al conocimiento clínico de la AME tipo 2 y ofrecen herramientas prácticas para optimizar tanto la evaluación funcional como el abordaje terapéutico en la era de los tratamientos modificadores de la enfermedad.
Aplicacions translacionals de les cèl·lules natural killer en l’esclerosi múltiple
(Universitat de Barcelona, 2025-09-16) Munteis Olivas, Elvira; Martínez Rodríguez, José Enrique; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[cat] INTRODUCCIÓ: L’esclerosi múltiple (EM) és una malaltia autoimmune crònica que afecta el sistema nerviós central i representa una de les principals causes de discapacitat entre adults joves. La patogènesi de l’EM es deu a un desequilibri immunitari entre respostes proinflamatòries i reguladores, on tenen un paper fonamental els limfòcits T i B, així com la immunitat innata. En aquest context, les cèl·lules natural killer (NK) exerceixen un paper rellevant, ja que poden modular la inflamació i suprimir les cèl·lules T autoreactives. El coneixement sobre el comportament de les cèl·lules natural killer en l’EM pot obrir la porta a possibles aplicacions translacionals en el tractament de l’EM. El tractament de l’EM inclou fàrmacs modificadors de la malaltia combinats amb mesures d’estil de vida, com l’exercici físic. Entre els fàrmacs més utilitzats troben els anticossos monoclonals anti-CD20, com el rituximab, que han mostrat una gran eficàcia en la depleció de cèl·lules B. Un dels mecanismes d’acció més importants del rituximab és la citotoxicitat cel·lular dependent d’anticossos (ADCC), que implica, entre d’altres, les cèl·lules NK. Aquesta funció està accentuada en les cèl·lules NK que expressen el receptor NKG2C+, mostrant una gran capacitat de secreció de citocines inflamatòries, com el factor de necrosi tumoral i l’ interferó gamma, contribuint a l’eficàcia del tractament. Tanmateix, en l’administració de rituximab, donat és una teràpia d’ús fora de guia, no es disposa de protocols consensuats de retractament. Per altra part, l’exercici físic té beneficis reconeguts en la gestió dels símptomes de l’EM, com la fatiga, la mobilitat i la depressió, i també es considera una possible teràpia modificadora de la malaltia. S’ha demostrat que l’exercici provoca canvis en el sistema immunitari, augmentant la producció de citocines antiinflamatòries com la interleucina-6 i la interleucina-10, així com mobilitzant limfòcits, incloses les cèl·lules NK. HIPÒTESI: Les cèl·lules NK tenen un paper clau en la regulació de la resposta immune en l'EM. El coneixement del seu comportament en la resposta immunitària en l'EM té aplicacions translacionals en el plantejament d’estratègies terapèutiques. OBJECTIUS: Estudiar el paper de les cèl·lules NK en la repoblació de cèl·lules B, després del tractament amb rituximab en pacients amb EM. Avaluar la mobilització de poblacions limfocitàries perifèriques i entre elles les cèl·lules NK en relació amb l’exercici físic agut en pacients amb EM.
Anàlisi d’eficàcia i seguretat del drenatge biliar guiat per ecoendoscòpia en patologia obstructiva biliopancreàtica
(Universitat de Barcelona, 2025-10-03) Sumalla Garcia, Albert; Gornals Soler, Joan B.; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[cat] ANTECEDENTS: El drenatge biliar guiat per ecoendoscòpia (USE-DB) és una tècnica innovadora que permet l’accés als ductes biliopancreàtics des d’un abordatge mínimament invasiu. Estudis recents han reportat excel·lents resultats d’eficàcia i seguretat, postulant-la com l’alternativa d’elecció com a tècnica de rescat en casos de CPRE fallida. No obstant això, la seva aplicació continua estant limitada per l’exigència tècnica, la manca d'estandardització de la tècnica i la necessitat de més evidència sobre la seva seguretat i eficàcia a llarg termini en diferents escenaris clínics. HIPÒTESIS: L’USE-DB és una tècnica efectiva i segura com a mètode de rescat en casos de CPRE fallida. L’accés biliar guiat per ecoendoscòpia amb la tècnica de Rendez-Vous (USE-RV) és una variant d’USE-DB altament exigent, sobretot en patologia maligna distal. En patologia maligna, el drenatge transmural guiat per ecoendoscòpia (USE-DTM) aporta major benefici en termes d’eficàcia i seguretat que l’USE-RV. L’addició profilàctica d’una pròtesi plàstica doble pigtail coaxial (PPDP) a una pròtesi d’aposició luminal (PAL) aporta beneficis potencials en termes de seguretat en el drenatge biliar guiat per ecoendoscòpia tipus coledocoduodenostomia (CDS), en disminuir la taxa de disfunció protèsica en termes de reobstrucció biliar (ROB) i la necessitat de reintervenció biliar (RIB). OBJECTIUS: Estudi I: Avaluar el benefici de la inserció d’una PPDP coaxial a la pròtesi PAL en CDS realitzades en pacient amb indicació de drenatge biliar per obstrucció biliar d’etiologia oncològica. De forma secundària, avaluar l’eficàcia i seguretat de CDS com a rescat de CPRE fallida i cercar elements clínics i tècnics associats al fracàs tècnic, clínic i esdeveniment adversos. Estudi II: Avaluar l’eficàcia de l’USE-RV en diferents escenaris clínics i avaluar de forma comparativa els resultats clínics i de seguretat de la tècnica de l’USE-RV amb l’USE- DTM. Estudi III: Avaluar la taxa disfunció de les pròtesis d’aposició luminal en termes de ROB, en el drenatge biliar tipus CDS per indicació oncològica entre l’estratègia PAL vs. PAL- PPDP. De forma secundària, avaluar de forma comparativa la necessitat de RIB, temps fins la disfunció de la pròtesi, temps de procediment, mortalitat i supervivència de forma global i de forma comparativa entre l’estratègia amb o sense PPDP coaxial.
Noma in Mozambique. Epidemiological efforts to uncover a neglected disease
(Universitat de Barcelona, 2025-07-23) Ribes Agost, Marta; Chaccour, Carlos; Moncunill Piñas, Gemma; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] INTRODUCTION: Noma, or cancrum oris, is a rapidly progressing necrotising orofacial infection that primarily affects children living in poverty, although it can also occur in immunocompromised adults. Noma begins as a necrotising gingivitis which, if left untreated, rapidly evolves into necrosis of the soft and hard tissues of the face. Despite being preventable and easily treatable with first-line antibiotics, nutritional support and wound debridement, the lack of awareness among healthcare workers and the impoverished circumstances of patients often result in delayed treatment, with a mortality rate of approximately 90%. The 10% surviving are left with facial disfigurement,, often leading to functional and psychosocial sequelae that are rarely manegeable in the settings where noma occurs. Noma is classified as a Neglected Tropical Disease. Indeed, since its disappearance from Europe and North America—where it was common until the 18th century—the disease has largely ceased to be studied or researched. To date, its causal agent has not been definitively established. It is known that noma is not transmissible, and that affected individuals present with dysbiosis of the oral microbiome. It is therefore considered an aggravated stage of necrotising gingivitis and stomatitis, which progress to noma in the context of malnutrition, poor oral hygiene, and immune suppression. The incidence and prevalence of noma remain unknown, as does its geographical distribution. In recent decades, cases have been reported mainly in Africa, but also in Asia and Latin America. Prior to this project, no primary data existed regarding the presence of noma in Mozambique. HYPOTHESES: The principal hypothesis of this thesis is that noma is endemic in Mozambique, despite the lack of official reports. The secondary hypothesis is that healthcare workers in Zambezia Province have a limited level of knowledge about the disease. OBJECTIVES: The primary objective of this study was to gather, for the first time, empirical evidence of the continued presence of noma in Zambezia Province, Mozambique. As a secondary objective—acknowledging the critical role of early diagnosis and treatment in preventing mortality and sequelae—the study aimed to assess the knowledge, attitudes and practices regarding noma among healthcare workers in primary, secondary and referral health centres.
Expansion of the neocortex and protection from neurodegeneration by in vivo transient reprogramming
(Universitat de Barcelona, 2025-07-22) Zaballa Larrinaga, Sofía; Del Toro Ruiz, Daniel; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] Yamanaka factors (Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc) are known for their ability to transform somatic cells into induced pluripotent stem cells, in a process called reprogramming. Recent advances in cellular reprogramming have demonstrated that a transient induction of Yamanaka factors in vivo can induced proliferation and regeneration in mammalian tissues and even reverse some aging features. However, their effects on the brain are still largely unexplored. Therefore, this thesis focuses on the effects of Yamanaka factors induction in the brain in a controlled spatio-temporal manner, in two different scenarios: during brain development and at adult stages in the context of neurodegeneration. The first objective of this thesis is to explore the effects of partial reprogramming on neural progenitor cells and neurons during brain development in mice. High levels of Yamanaka factors induction caused cell identity perturbation in both neurons and progenitors, inducing complete dedifferentiation and pluripotency in these cells. However, lower levels of these factors were tolerated and resulted in cortical expansion. Immunohistochemistry, pulse labelling, and single cell RNA-sequencing experiments confirmed increased proliferation and an expansion of both apical progenitors and neurons following low induction of Yamanaka factors. We observed that this cortical expansion, along with the increased number of neurons and glia cells, was maintained until adulthood. Importantly, transient reprogramming during development did not produce any detrimental effects at adult stages and even led to improved behavioural performance, specifically enhanced motor and social behaviour. The second objective of this thesis is to evaluate whether transient in vivo reprogramming could confer protection against neurodegenerative diseases in the context of Alzheimer’s disease. We found that hippocampal principal neurons tolerate intermittent Yamanaka Factors induction for several months. In 5xFAD mice, a mouse model of Alzheimer’s disease, partial reprogramming for five months rescued the spine density of granular neurons in the dentate gyrus and ameliorated both the number and size of Aβ-plaques in the hippocampus. These protective effects were associated with the prevention of several hallmarks of Alzheimer’s disease, including altered molecular signatures and accelerated aging in the 5xFAD mouse model. Furthermore, mice that underwent transient reprogramming showed an amelioration of Alzheimer’s disease related cognitive deficits. Yamanaka Factors ability to transform differentiated cells into pluripotent states revolutionized the field and opened the door for regenerative medicine techniques. However, the uncontrolled activation of these factors often leads to oncogenic transformation, limiting their clinical applicability. By fine-tuning the temporal window of expression, we harnessed the regenerative potential of reprogramming while mitigating adverse effects. Our findings suggest that transient in vivo reprogramming may represent a viable strategy for promoting neural plasticity and resilience against neurodegenerative diseases. While further research is needed to optimize delivery methods and assess long-term safety, this approach offers a promising avenue for brain repair. Understanding the precise mechanisms underlying cortical expansion and neuroprotection through transient reprogramming will pave the way for translating these insights into therapeutic interventions.
Análisis de nuevos biomarcadores moleculares en muestras obtenidas por ecoendoscopia para el diagnóstico y tipificación de lesiones neoplásicas de páncreas
(Universitat de Barcelona, 2025-07-18) Araujo Acuña, Isis K.; Vaquero Raya, Eva Cristina; Ginès i Gibert, M. Àngels; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] INTRODUCCIÓN: La patología maligna y premaligna del páncreas es uno de los grandes retos a los que se enfrenta la patología digestiva en la última década. La incidencia del adenocarcinoma ductal de páncreas (ACDP) está aumentando progresivamente (1) sin acompañarse de un aumento de las tasas de supervivencia. Así, se espera que el ACDP que se convierta en la 2ª causa de muerte por cáncer en 2030 en los países desarrollados (2). Por otra parte, estamos asistiendo a un aumento de la prevalencia de las neoplasias quísticas pancreáticas de estirpe mucinosa (mLQP), en muchos casos aún en fase no maligna. La mejora y generalización de las técnicas radiológicas, así como la concienciación de radiólogos, gastroenterólogos y cirujanos tienen que ver con este aumento, pues la mayoría se detectan incidentalmente durante la realización de pruebas indicadas por cualquier motivo. Dichas lesiones requieren seguimiento estrecho para detectar cambios que indiquen la resección quirúrgica antes de que se desarrolle un carcinoma invasivo (3). En la actualidad, los esfuerzos de la investigación en cáncer de páncreas y lesiones precursoras se centran en el diseño de terapias personalizadas, vigilancia de las poblaciones de riesgo, y búsqueda de biomarcadores pronósticos para terapias diana-específicas en tumores no resecables. La presente tesis doctoral incide en uno de estos aspectos al investigar la viabilidad e impacto de la determinación de biomarcadores en muestras obtenidas por punción guiada por ecoendoscopia (USE-PAAF) de lesiones neoplásicas sólidas y quísticas del páncreas. HIPÓTESIS: Las muestras de lesiones neoplásicas del páncreas obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina permiten la determinación de biomarcadores moleculares que mejoran el diagnóstico y/o tipificación de las mismas. OBJETIVOS: 1.- Objetivo general: Evaluar la viabilidad de la determinación y el impacto de nuevos biomarcadores moleculares en muestras obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina, en el diagnóstico y tipificación de lesiones neoplásicas del páncreas. 2.- Objetivos específicos: 2.1 Estudio transcriptómico en el adenocarcinoma ductal de páncreas (Estudio I - Estudio publicado). 2.1.1 Evaluar la capacidad de obtener muestras del adenocarcinoma ductal de páncreas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina, adecuadas para el análisis transcriptómico mediante tecnología Nanostring. 2.1.2 Comparar el perfil transcriptómico de las muestras de adenocarcinoma ductal de páncreas obtenidas mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina con las muestras de los especímenes quirúrgicos. 2.2 Estudio de mutaciones en GNAS en lesiones quísticas pancreáticas (Estudio II - Estudio en vías de publicación). 2.2.1 Valorar la viabilidad para el diagnóstico de lesiones mucinosas quísticas del páncreas, del análisis de mutaciones en GNAS mediante reacción en cadena de la polimerasa digital por gotas en el fluido de lesiones quísticas pancreáticas obtenido mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina. 2.2.2 Evaluar la capacidad para el diagnóstico de lesiones mucinosas quísticas pancreáticas, del análisis de mutaciones de GNAS mediante reacción en cadena de la polimerasa digital por gotas en el fluido lesiones quísticas pancreáticas obtenido mediante ecoendoscopia por punción con aguja fina y compararla con otros métodos diagnósticos utilizados en la práctica clínica.
Nuevos modelos murinos para investigar la desregulación molecular por pérdida de Tet2 en la hematopoyesis y el envejecimiento
(Universitat de Barcelona, 2025-07-18) Obiols Hurtado, Mireia; Sardina Ortega, José Luis; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] Las células madre hematopoyéticas (HSCs) poseen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse, garantizando así el mantenimiento del sistema hematopoyético a lo largo de la vida del individuo. Sin embargo, con el envejecimiento, la acumulación de mutaciones somáticas puede conferir a las HSCs mutadas una ventaja proliferativa, dando lugar a su expansión clonal, un fenómeno conocido como hematopoyesis clonal (CH). Entre los genes recurrentemente mutados en la CH y en las neoplasias hematológicas, TET2 destaca como uno de los más relevantes. No obstante, los mecanismos moleculares que impulsan la CH asociada a TET2 aún no se comprenden completamente. En este estudio, hemos generado y caracterizado dos nuevos modelos murinos con una deleción inducible de Tet2: Tet2f/f:Lyz2-CreERT2, dirigido a células mieloides maduras, y Tet2f/f:Scl-CreERT2, enfocado en las HSCs. El primero mostró una pérdida eficiente de Tet2 en las células mieloides del bazo, acompañada de alteraciones epigenéticas relevantes relacionadas con la inflamación. El segundo modelo permitió analizar con mayor precisión las consecuencias de la deleción de Tet2 en etapas tempranas de la hematopoyesis, detectándose alteraciones transcripcionales y epigenéticas en genes asociados con la autorrenovación y la transformación maligna, sin observarse cambios fenotípicos evidentes a corto plazo. Además, se realizó una caracterización exhaustiva del sistema Mx1-Cre, ampliamente utilizado para estudiar la pérdida de Tet2 en ratones. Tanto en animales jóvenes como envejecidos, la pérdida de Tet2 provocó un aumento en la autorrenovación de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs), así como una expansión del linaje mieloide. Estas alteraciones se acompañaron de cambios generalizados en la metilación del ADN y en la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune en las HSPCs. Sin embargo, este modelo presenta importantes limitaciones, como la deleción de Tet2 en múltiples tipos celulares, la activación inflamatoria y la recombinación espontánea, que dificultan la interpretación del papel específico de Tet2.
Utilidad del dimero-D en el algoritmo diagnóstico de la trombosis venosa profunda de miembros inferiores en situaciones especiales
(Universitat de Barcelona, 2025-07-18) Jiménez Guiu, Xavier; Romera Villegas, Antonio
[spa] El diagnóstico de la trombosis venosa profunda (TVP) supone un reto tanto en el paciente ambulatorio como en el paciente hospitalizado debido a la heterogeneidad de los síntomas con que se presenta. En los últimos tiempos han surgido situaciones especiales, como la enfermedad por coronavirus (COVID-19), que añaden una dificultad extra al alterar los valores de las principales pruebas que se disponen para la exclusión de la TVP. Nuestros estudios intentan mejorar estas herramientas diagnósticas en el paciente ambulatorio; y entender mejor el comportamiento de la patología en el paciente no crítico hospitalizado por COVID-19. Nuestro primer estudio se titula “Role of an age-adjusted D-dimer cutoff level in the diagnosis algorithm of lower limb deep venous thrombosis in outpatients”. En éste evaluamos la utilidad de ajustar el punto de corte del dímero-D (DD) según la edad, en pacientes ambulatorios con sospecha clínica de TVP en los miembros inferiores (MMII). El DD es un marcador de degradación de fibrina cuyo nivel elevado puede indicar la presencia de un trombo. Sin embargo, los niveles de DD supuestamente aumentan con la edad, lo que puede generar falsos positivos en pacientes mayores. Se incluyeron 606 pacientes mayores de 18 años, atendidos en urgencias con sospecha clínica baja o moderada de TVP de MMII, evaluada mediante la escala de Wells. Se midieron los niveles de DD y se realizó una ecoDoppler venosa del sector femoropoplíteo y infragenicular bilateral. Los pacientes mayores de 50 años se dividieron en grupos separados por intervalos de edad de 10 años para construir curvas ROC y determinar el umbral óptimo de DD en cada grupo. Encontramos una menor sensibilidad para el punto de corte de DD ajustado por la edad en comparación con el umbral normal, en pacientes con sospecha clínica de TVP de MMII. Por tanto, concluimos que el punto de corte del DD ajustado por la edad no es útil en el algoritmo diagnóstico de la TVP en pacientes ambulatorios. Nuestro segundo estudio lleva por título “Deep Vein Thrombosis in Non-Critically Ill Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia: Deep Vein Thrombosis in Non-intensive Care Unit Patients”. Se engloba en el contexto de la pandemia de COVID-19, durante la cual se ha observado que los pacientes afectados por esta enfermedad presentan una alta incidencia de TVP, incluso en aquellos que no requieren de ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI). El objetivo era describir la prevalencia de TVP de MMII en pacientes con COVID-19 que no estaban en estado crítico, correlacionar estas observaciones con la tromboprofilaxis recibida, y objetivar si el DD podía ser útil para la exclusión de la patología. Para ello, nos centramos en estudiar la prevalencia y características de TVP de MMII en 67 pacientes hospitalizados por COVID-19 ingresados en una planta de hospitalización convencional. Los pacientes se dividieron en dos grupos para el análisis estadístico: aquellos que recibieron profilaxis con heparina de bajo peso molecular y aquellos que recibieron tratamiento anticoagulante a dosis intermedias o completas. Así mismo analizamos los valores de DD de los pacientes con TVP y los pacientes sin TVP. Los resultados revelaron que estos pacientes tienen un riesgo significativo de desarrollar TVP, subrayando la importancia de la vigilancia y prevención activa de la TVP en este grupo. Así mismo se objetivó una disminución del riesgo de TVP dependiendo del régimen de anticoagulación administrado. Al analizar el DD no se observaron diferencias entre los dos grupos de estudio. El estudio también puso de manifiesto la necesidad de establecer protocolos específicos para la prevención de TVP en pacientes con COVID-19, considerando factores de riesgo adicionales y comorbilidades asociadas con la infección por coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2).
PRC1.1 Role in Rhabdomyosarcoma Tumorigenesis
(Universitat de Barcelona, 2025-07-18) Táboas Outón, Pablo; Mora Graupera, Jaume; Sánchez Molina, Sara; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma in the pediatric age. RMS arises from a cell located in the skeletal muscle differentiation process, around the myoblast stage, and has two major subtypes, classified according to the presence or absence of a fusion oncoprotein, mainly PAX3::FOXO1 and less frequently PAX7::FOXO1. Both subtypes are highly dependent on epigenetic deregulations that define the biology and behavour of tumor cells. In the last decades, little improvement in the survival of patients have been achieved. To that aim, in this work we propose to explore the epigenetic dependencies of RMS for the Polycomb Repressive Complex 1.1 (PRC1.1). We observed that two of the main proteins of PRC1.1, RING1B and USP7, are present in the super-enhancers (SEs) of the main tumorigenic genes of RMS. Moreover, RING1B knock-out (KO) and USP7 knock-down (KD) or pharmacological inhibition showed a down-regulation in these tumorigenic genes expression and compromised RMS viability and induced skeletal muscle differentiation in vitro and in vivo. Finally, we proposed a potential combination of USP7 inhibitor P22077 with PLK1 inhibitors Volasertib and Rigosertib.
Molecular mechanisms underlying liver sinusoidal endothelial dedifferentiation in cirrhosis: role of microRNAs
(Universitat de Barcelona, 2025-07-17) Abad Jordà, Laia; Gracia-Sancho, Jordi; Fernández-Iglesias, Anabel; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] INTRODUCTION: Advanced chronic liver disease (CHD), or cirrhosis, is one of the main causes of mortality worldwide, with an estimated prevalence of 1.4%. Among its main etiologies are chronic alcohol consumption, chronic hepatitis virus infections and steatohepatitis associated with an inadequate diet and lifestyle habits. As CHD progresses, hepatic sinusoidal endothelial cells (LSECs) undergo a process of dedifferentiation that contributes to the development of hepatic microvascular dysfunction. This process results in increased hepatic vascular resistance to portal discharge, leading to the development of portal hypertension (PH). On the other hand, microRNAs (miRNAs) have been identified as biological regulators involved in several pathological processes. Although some studies associate them with the progression of CHD, evidence on their specific role in the hepatic sinusoidal endothelium remains limited. In addition, paracrine communication between liver cells, mediated by extracellular vesicles (EVs), is critical to maintaining hepatic homeostasis. In pathological conditions, however, the content of these EVs, including miRNAs, is altered, favoring the progression of CHD. HYPOTHESIS: In the present doctoral thesis it is hypothesized that miRNAs present in LSECs or derivatives of EVs from hepatocytes (hepEVs) are capable of inducing pathological alterations in the hepatic sinusoidal endothelium, playing a key role in vascular remodeling and progression of EHC. Therapies targeting miRNAs THESIS ABSTRACTS Specific or associated signaling pathways could offer new therapeutic strategies to improve endothelial dysfunction in cirrhosis, with the aim of reducing the clinical complications derived and preventing its progression to more advanced stages. OBJECTIVE: The main objective of this doctoral thesis was to investigate the role of miRNAs in the progression of CHD from an endothelial perspective. Specifically, it was proposed, on the one hand, to identify the role of dysregulated miRNAs in LSECs and, on the other hand, to analyze the role of hepVEs and their miRNA content in the modulation of dedifferentiation and endothelial dysfunction in CHD. In addition, the thesis aims to evaluate the potential of new therapeutic strategies targeting dysregulated miRNAs or associated mechanisms in cirrhosis.
Rol de los marcadores fecales en la fisiopatología y diagnóstico de la colitis microscópica
(Universitat de Barcelona, 2025-07-11) Batista Pérez, Lissette Altagracia; Zabana Abdo, Yamile; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] La colitis microscópica es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la presencia de diarrea acuosa crónica sin lesiones macroscópicas visibles en la mucosa del colon durante una colonoscopia. Esta patología incluye dos formas principales: la colitis colágena y la colitis linfocítica. Actualmente, no se dispone de biomarcadores específicos para esta enfermedad, y a menudo permanece infradiagnosticada. Existe poca evidencia científica sobre el uso o la aplicabilidad de la calprotectina fecal en la colitis microscópica, así como de otros biomarcadores no invasivos. Su fisiopatología no está claramente establecida; tiene un origen multifactorial basado en la interacción entre factores luminales y la inmunidad innata y adaptativa de la mucosa colónica. Esta tesis doctoral está dividida en dos partes principales. En primer lugar, hemos investigado el papel de la calprotectina fecal como marcador diagnóstico de la colitis microscópica. Nuestros resultados han demostrado que los pacientes con colitis microscópica activa presentan niveles significativamente más altos de calprotectina fecal en comparación con aquellos con diarrea crónica funcional, una condición que a menudo se confunde con la colitis microscópica. Esto sugiere que la calprotectina fecal puede ser un biomarcador valioso, ya que los niveles elevados de calprotectina fecal son frecuentes en pacientes con colitis microscópica. Aunque no tiene una alta precisión diagnóstica , puede resultar útil en el diagnóstico, especialmente en mujeres mayores de 60 años con diarrea acuosa crónica. En la segunda parte de la tesis, nos hemos centrado en el papel de la microbiota intestinal en la fisiopatología de la colitis microscópica. Hemos observado un estado de disbiosis intestinal en pacientes con colitis microscópica, caracterizado por alteraciones en la composición y diversidad de la microbiota. Sin embargo, la pérdida de diversidad microbiana fue similar en los diferentes grupos con diarrea (colitis microscópica, diarrea funcional, malabsorción de sales biliares) en comparación con los controles sanos. Este desequilibrio podría desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Nuestros estudios han sido pioneros en la evaluación de la microbiota antes de la realización de un lavado colónico, lo que ha permitido analizar el impacto de este procedimiento en la composición microbiana. Un número considerable de pacientes con colitis microscópica lograron la remisión clínica sin necesidad de tratamiento tras la colonoscopia, lo que sugiere que los cambios inducidos por el polietilenglicol en la microbiota intestinal podrían desempeñar un papel relevante. En conclusión, esta tesis doctoral aporta nuevas evidencias sobre la importancia de la calprotectina fecal como herramienta diagnóstica en la colitis microscópica y destaca el papel clave de la microbiota intestinal en su fisiopatología. Estos hallazgos contribuyen a una mejor comprensión de esta enfermedad y refuerzan la necesidad de un abordaje multidisciplinar para su diagnóstico y tratamiento.
SMAD6 and ERK Signaling in Vascular Homeostasis: Diagnostic and Therapeutic Implications for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia
(Universitat de Barcelona, 2025-07-16) Rocamora Navarro, José Luis; Viñals Canals, Francesc; Riera Mestre, Antoni; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare genetic disorder characterized by vascular malformations, including visceral arteriovenous malformations and mucocutaneous telangiectasia. It is typically caused by autosomal dominant mutations leading to haploinsufficiency of the ALK1 signaling pathway, which plays a critical role in angiogenesis. As no curative treatment for HHT currently exists, this doctoral thesis aims to investigate ERK signaling as a potential molecular therapeutic target. Preliminary data suggest significant crosstalk between the ALK1 and ERK pathways; however, the molecular mechanisms involved remain largely unexplored. In parallel, recent genetic studies have identified SMAD6 as a novel candidate gene in patients lacking mutations in the classical HHT-associated genes. Supporting this, in vivo studies have shown that SMAD6 deficiency can result in vascular malformations. As SMAD6 functions as an inhibitor of the ALK1 pathway, these findings introduce a new hypothesis: both upregulation and downregulation of ALK1 signaling can disrupt vascular function, leading to an HHT-like phenotype. Thus, a secondary aim of this thesis is to provide further insights into HHT diagnosis by evaluating vascular function in the context of SMAD6 loss. Using HHT mouse models, this work demonstrates that ERK signaling is overactivated in the setting of ALK1 haploinsufficiency, and that MEK inhibitors can significantly ameliorate disease symptoms. In vitro studies in HUVECs revealed that RAF1 acts as the upstream target of ALK1 in regulating the ERK pathway, and that the phosphatase PP1 is involved in this mechanism. Furthermore, SMAD6-deficient endothelial cells exhibit ALK1 pathway overactivation, resulting in impaired migration due to enhanced AKT inhibition via PHLPP1 overexpression. SMAD6 loss also impairs NOTCH signaling, leading to reduced expression of arterial specification genes such as EFNB2, increased endothelial proliferation via ERK upregulation, and heightened sensitivity to fluid shear stress through KLF2 and KLF4 overexpression. These changes collectively contribute to defective arterialization. In conclusion, this doctoral thesis demonstrates that ALK1 signaling homeostasis is essential for proper vascular function. Both positive and negative dysregulation of this pathway can result in HHT-like vascular abnormalities, with ERK overactivation emerging as a shared pathological feature. Therefore, ERK signaling represents a promising new therapeutic target for the treatment of HHT.
Daño endotelial y desregulación del sistema del complemento en la preeclampsia
(Universitat de Barcelona, 2025-07-11) Ramos López, Alex; Palomo de Udaeta, Marta; Diaz Ricart, M. Isabel; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] La preeclampsia (PE) es una de las principales complicaciones del embarazo y una causa importante de morbimortalidad materna y perinatal. Se caracteriza por hipertensión arterial y proteinuria a partir de la semana 20 de gestación, pudiendo evolucionar hacia daño multiorgánico en casos graves. Aunque su etiología no se conoce completamente, se sabe que implica una invasión trofoblástica defectuosa, disfunción placentaria, desequilibrio de factores angiogénicos y activación excesiva de los sistemas inflamatorio, inmunitario y del complemento. Estos factores provocan una disfunción endotelial generalizada, característica central de la enfermedad. Dado que no existen tratamientos curativos, la inducción del parto es la única opción terapéutica, con los riesgos que conlleva la prematuridad. La pandemia de COVID-19 introdujo un nuevo reto, ya que muchas embarazadas con infección grave por SARS-CoV-2 presentaron síntomas similares a los de la PE, como hipertensión, disfunción renal, trombocitopenia y alteraciones hepáticas. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos difieren: en la COVID-19, el daño endotelial resulta de una inflamación sistémica descontrolada, mientras que en la PE deriva de alteraciones placentarias y un entorno antiangiogénico. La hipótesis de la presente tesis plantea que la PE se asocia a un fenotipo de disfunción endotelial y activación del sistema del complemento diferente al de la COVID- 19. Además, propone que ciertos elementos como las vesículas extracelulares (EVs) placentarias y las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) actúan como mediadores clave del daño endotelial en la PE. También se considera la posibilidad de que los fetos de madres con PE presenten disfunción endotelial y alteraciones del complemento. Los objetivos del estudio fueron: 1) caracterizar el daño endotelial y la activación del sistema del complemento en embarazadas con PE o COVID-19; 2) estudiar el papel de las EVs en la disfunción endotelial y activación del complemento en PE; 3) evaluar la contribución de las NETs a la disfunción vascular; 4) analizar alteraciones endoteliales y del complemento en neonatos de madres con PE.
Biophysical biomarkers and machine learning for a proof of concept on a panel of drugs to inhibit tumor fibroblast activation in lung cancer
(Universitat de Barcelona, 2025-07-11) Martínez Blanco, África; Gavara i Casas, Núria; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] The cytoskeleton is a hierarchical network of biopolymers involved in several key pathophysiological and cellular functions, as well as in cellular adaptation to different stimuli. Furthermore, distinct cytoskeleton phenotypes are associated with a plethora of pathological states and can change upon application of drugs against these pathologies, underlying the potential use of cytoskeleton phenotypes as biomarkers. Specifically in fibroblasts, this is clearly shown as the change from fibroblast to myofibroblast features a complete and transient cytoskeleton reorganization that allows the acquisition of a well-developed contractile cytoskeleton and the formation of robust actin stress fibers. This allows it to acquire new functions such as extracellular matrix (ECM) remodeling, which is crucial for lesion resolution. However, in the context of cancer, tumor-associated fibroblasts (TAF) present an irreversible activated phenotype exerting their functions in an aberrant manner and representing the tumor as a non-repairing wound, whose consequences have a serious implication in the resistance to drug therapies. In this doctoral thesis, we hypothesized that cytoskeleton quantification can be used as a potential source of biomarkers capable of responding efficiently in pharmacological screening aimed at identifying drugs that inhibit fibroblast activation at physiological levels. To carry out this study, a detailed cytoskeleton quantification was performed with the CSKmorphometrics pipeline using fluorescence images of physiological fibroblasts (CF) and TAF stimulated with transforming growth factor β1 (TGF-β1) and labeled with phalloidin, α-smooth muscle actin (α-SMA) and DAPI. Subsequently, filter-based feature selection algorithms were applied for the identification of physical biomarkers highly related to fibroblast activation. 9 descriptors were identified that can be used as biomarkers with high accuracy (91.7%) to robustly predict fibroblast activation. Furthermore, this biomarker signature was applied in the identification of subpopulations revealing the existence of two groups of fibroblasts with different responses to TGF-β1: one with strong activation and one with a limited response. Next, we focused on the creation of pharmacological drug screening by incorporating mimetic substrates that simulated the mechanical properties of lung carcinoma. A novel genipin cross-linked lung decellularized hydrogel (L-dECM) cryosectioning procedure was developed to obtain thin sections of slide-attached hydrogels that exhibit a wide range and tunable mechanical properties as characterized by atomic force microscopy (AFM), while preserving the biochemical stimuli of native ECM. The mechanical properties of the cryosections were optimized for the development of 2D biomimetic culture substrates that simulated the mechanics of ECM-enriched areas of tumor stroma. Our signature of biomarkers and mimetic substrates allowed us to analyze the pharmacological impact on the cytoskeleton by principal component analysis (PCA). This approach positions the effect of the drug on the fibroblast activation trajectory and identifies not only its success or failure, but also variations other than the fibroblast-myofibroblast phenotype. Among our results we highlight that the use of PDGF, VEGF and FGF receptor inhibitory strategies was successful against single targets. In addition, we report for the first time the effective use of leflunomide for myofibroblastic phenotype inhibition in vitro. In conclusion, our study highlights the potential of cytoskeleton quantification as a method to provide relevant biomarkers that can improve diagnosis, disease stratification and drug discovery, as well as to understand and identify cell subpopulations displaying different pathophysiological states.
Avances en el conocimiento de la espondiloartritis axial: estudio de la afectación radiográfica cervical y de la prevalencia de sarcopenia y malnutrición
(Universitat de Barcelona, 2025-07-10) Berbel Arcobé, Laura; Juanola, Xavier; Nolla Solé, Joan Miquel; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] INTRODUCCIÓN: La espondiloartritis axial (EspAax) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Los pacientes pueden desarrollar un daño estructural significativo, lo que impacta negativamente en su calidad de vida. Además, pueden coexistir comorbilidades como la sarcopenia, que se define por la pérdida de masa muscular, la disminución de la fuerza y de la funcionalidad; la presarcopenia, que consiste en una disminución aislada de la masa muscular; y la malnutrición. Todas ellas perpetúan el ciclo inflamatorio y pueden empeorar significativamente la evolución de la enfermedad. La presente tesis doctoral aborda aspectos clave que producen discapacidad en los pacientes con EspAax y empeoran la evolución de la enfermedad. Se han realizado dos estudios, por una parte, evaluando la afectación radiográfica de la columna cervical, y por otra, la sarcopenia, la presarcopenia y la malnutrición. Ambos estudios pretenden aportar evidencia sobre condiciones poco exploradas en pacientes con EspAax, subrayando la importancia de su evaluación sistemática en la práctica clínica. HIPÓTESIS: • En los pacientes con EspAax, la afectación radiográfica cervical podría asociarse a una peor movilidad, mayor daño estructural global y mayor duración de la enfermedad. • La prevalencia de sarcopenia y malnutrición en pacientes con EspAax podría ser elevada y relacionarse con mayor actividad de la enfermedad, peor funcionalidad y calidad de vida. OBJETIVOS: • Analizar la asociación entre la afectación radiográfica de la columna cervical y las limitaciones funcionales, el daño estructural global y la duración de la enfermedad en pacientes con espondiloartritis axial. • Determinar la prevalencia de sarcopenia y malnutrición en pacientes con espondiloartritis axial, así como su posible relación con la actividad inflamatoria, la funcionalidad y la calidad de vida.
A gendered approach to cancer control: Leveraging implementation science and systems thinking for health equity
(Universitat de Barcelona, 2025-07-10) Mallafré-Larrosa, Meritxell; Trilla García, Antoni; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] INTRODUCTION: Cancer is a leading global health and development challenge, responsible for nearly 10 million deaths annually. Despite advancements in prevention, early detection, and treatment, cancer-related health inequities persist worldwide, disproportionately affecting vulnerable populations, particularly women in low- and middle-income countries (LMICs). Structural, economic, and systemic barriers limit access to timely and high-quality cancer care, exacerbating disparities in incidence, survival, and mortality rates. While significant global initiatives—such as the WHO Cervical Cancer Elimination Strategy and the WHO Global Breast Cancer Initiative (GBCI)—aim to reduce the burden of disease, the translation of evidence-based interventions (EBIs) into practice remains inadequate, particularly in resource-constrained settings. Many national cancer control strategies lack mechanisms to address social determinants of health, gendered power imbalances, and the unique challenges faced by structurally disadvantaged women. Implementation Science (IS) and Systems Thinking (ST) offer structured, evidence-informed approaches to bridge the gap between research, policy, and practice, ensuring that interventions are effectively adapted, scaled, and sustained within diverse health system contexts. This thesis explores the intersection of these disciplines through a multi-level, multi-stakeholder approach to cancer control, focusing on evidence-based policymaking, health system strengthening (HSS), digital health interventions, and gender-responsive monitoring and evaluation (M&E). HYPOTHESES: An intersectional, multi-level approach, addressing levers within the Socioecological Model (SEM) through interdependent, complex interventions along the Cancer Control Continuum (CCC), is necessary to advance global cancer control while reducing inequities in outcomes, particularly among structurally disadvantaged women. More specifically, it is hypothesized that: • Study 1: Evidence-informed policymaking improves cervical cancer screening (CCS) coverage and adoption among vulnerable women. • Study 2: Health system capacity assessment tools are critical to guiding health systems strengthening (HSS) for cancer control. • Study 3: Health promotion and digital health interventions can enhance cancer awareness and behavior change. • Study 4: Gender-responsive monitoring and evaluation (M&E) frameworks are essential for advancing gender equity in cancer control. OBJECTIVES: This thesis investigates a multi-stakeholder, intersectional, and multi-level approach to cancer control among vulnerable populations, notably women, through four complementary studies: 1. To assess CCS implementation across European countries, evaluating policies aimed at increasing screening coverage among vulnerable subgroups. 2. To develop, test, and validate a health system assessment (HSA) tool to evaluate the capacity and readiness for cancer services in LMICs, with a focus on rural populations. 3. To evaluate the development, piloting, and dissemination of a digital health intervention based on the European Code Against Cancer (ECAC) for adolescent cancer prevention. 4. To evaluate the implementation status of the Lancet Commission on Women, Power, and Cancer recommendations and its related targets globally, through a gender-responsive monitoring and evaluation (M&E) approach.
Utilidad de la cromoendoscopia virtual y dispositivo de inteligencia artificial para la detección endoscópica de lesiones colorrectales
(Universitat de Barcelona, 2025-07-09) Ortiz Zúñiga, Oswaldo; Pellisé Urquiza, Maria; Balaguer Prunés, Francesc; Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] La tesis doctoral de Oswaldo Ortiz Zúñiga, titulada "Utilidad de la cromoendoscopia virtual y dispositivo de inteligencia artificial para la detección endoscópica de lesiones colorrectales", se centra en la evaluación y validación de nuevas tecnologías diagnósticas que mejoren la detección precoz de lesiones precancerosas del cáncer colorectal (CCR), especialmente en pacientes con alto riesgo, como aquellos con síndrome de Lynch o con lesiones previamente resecadas. Hipótesis y objetivos 1. Hipótesis 1: La aplicación de un sistema CADe de inteligencia artificial durante la colonoscopia puede aumentar la tasa de detección de adenomas en pacientes con síndrome de Lynch. o Objetivo: Comparar la colonoscopia con luz blanca de alta definición versus una colonoscopia asistida por-IA para la detección de adenomas en esta población. 2. Hipótesis 2: La tecnología LCI (Linked Color Imaging) incrementa la sensibilidad diagnóstica para la detección de recurrencia en cicatrices post-resección de lesiones colorrectales no pediculadas. o Objetivo: Comparar LCI con luz blanca en la evaluación endoscópica de cicatrices post-polipectomía. 3. Hipótesis 3: Los sistemas de IA pueden ofrecer una mejor caracterización de cicatrices post-mucosectomía en comparación con los endoscopistas. o Objetivo: Analizar el rendimiento diagnóstico de la IA en la detección de recurrencia en cicatrices comparado con endoscopistas.

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