Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/41952
Aspectes moleculars de dues malalties de transport lisosòmic: la cistinosi i la malaltia de Niemann-Pick tipus C
Títol de la revista
Autors
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[cat] La cistinosi i la malaltia de Niemann-Pick tipus C (NPC) són dues patologies hereditàries monogèniques poc freqüents, per aquest motiu estan classificades dins del grup de malalties anomenades rares. La cistinosi està causada per mutacions al gen CTNS, que codifica per una proteïna transmembrana del lisosoma que rep el nom de cistinosina. En canvi, la malaltia de NPC és deguda a mutacions al gen NPC1 o al gen NPC2, que codifiquen per una proteïna integral de la membrana lisosòmica i una proteïna soluble del lisosoma, respectivament, i aquestes reben el mateix nom que el gen, NPC1 i NPC2. El funcionament incorrecte d’aquestes proteïnes de transport dóna lloc a una acumulació de productes, diferent a ambdós casos, a l’interior del lisosoma, sent classificades com a malalties d’acumulació lisosòmica. Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en l’anàlisi molecular de pacients afectes d’alguna d’aquestes dues malalties.
S’ha realitzat el primer estudi mutacional de cistinosi a la població espanyola, que ha permès la identificació de 15 mutacions diferents, 7 de les quals no havien estat descrites: tres mutacions de canvi de sentit (p.M1T, p.S270F i p.G309V), tres delecions (c.1-19_61del, c.295_310del i c.320_323delATCA) i una mutació de splicing (c.682-1G>T). La deleció de 57 kb és la mutació més freqüent a Espanya (38% dels al•lels) i conjuntament amb altres 5 mutacions representen el 73% dels al•lels estudiats. S’ha establert que els pacients amb fenotip clínic infantil tenen a ambdós al•lels mutacions que trunquen o que afecten aminoàcids conservats de les regions transmembrana de la proteïna. En canvi, la mutació p.S139F s’ha associat a la forma juvenil de la malaltia.
L’estudi mutacional realitzat a la malaltia de Niemann-Pick tipus C ha permès establir el genotip d’un gran nombre de pacients, identificant 74 mutacions diferents, 17 de les quals no havien estat descrites: set mutacions de canvi de sentit (p.P474A, p.G535V, p.F995L, p.F1079S, p.L1106P, p.G1209E i p.S1249G), dues mutacions sense sentit (p.Q775X i p.E1089X), dues insercions (p.L1117PfsX4 i p.I1061NfsX4), una deleció en pauta (p.N916del), quatre mutacions de splicing (c.58-3280C>G, c.882-28A>T, c.2604+5G>A i c.3591+5G>A) i la primera gran deleció que afecta al gen NPC1 i gens flanquejants. També s’han pogut establir correlacions genotip-fenotip per a un conjunt de mutacions.
També s’ha demostrat la implicació de diferents mecanismes cel•lulars en la malaltia de Niemann-Pick tipus C, segons els tipus de mutacions causants: el “splicing”, el procés de “nonsense-mediated mRNA decay” i la degradació proteica portada a terme pel proteasoma. S’han identificat mutacions intròniques profundes i s’ha caracteritzat el seu efecte en el mRNA, conjuntament amb el de les mutacions de “splicing” que afecten als llocs canònics. El mecanisme de NMD és el responsable de la degradació del mRNA en tots els al•lels analitzats que codifiquen per un PTC al gen NPC1. La majoria de mutacions de canvi de sentit analitzades condueixen a una reducció significativa o a l’absència de la proteïna NPC1, degut a què la proteïna NPC1 mutada és degradada per la via de la ubiquitina-proteasoma. La proteïna NPC1 mutada recuperada, després del tractament amb els inhibidors del proteasoma (ALLN i MG132), és capaç de disminuir els nivells de colesterol a totes les línies cel•lulars NPC estudiades. Aquesta observació podria obrir la porta a l’ús d’aquests fàrmacs com a futur tractament per a la malaltia de NPC causada per determinades mutacions de canvi de sentit.
Descripció
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Citació
MACÍAS VIDAL, Judit. Aspectes moleculars de dues malalties de transport lisosòmic: la cistinosi i la malaltia de Niemann-Pick tipus C. [consulta: 29 de novembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/41952]