Caracterización clínica y genética de las distrofias musculares: en busca de nuevos fenotipos

Abstract

[spa] Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas que afectan la estabilidad y/o reparación del sarcolema, la membrana de las fibras musculares. Esta inestabilidad conduce a la degeneración progresiva del músculo esquelético debido a la pérdida gradual de fibras. Una caracterización clínica precisa y la identificación de nuevos fenotipos y genotipos son fundamentales para entender mejor la variabilidad clínica de estas enfermedades, permitiendo diagnósticos más tempranos, pronósticos más exactos, la identificación de nuevas dianas terapéuticas y la evaluación efectiva de los tratamientos.

Esta tesis se presenta como un compendio de publicaciones que tienen el objetivo común de definir mejor los fenotipos asociados a varios tipos de distrofias musculares, identificando factores pronósticos y de evolución de enfermedad, así como medidas objetivas para evaluar la función motora en estos pacientes, con la semiología clínica clásica como base constante en este proceso. El análisis del máximo hito motor alcanzado a los 5 años en los pacientes con distrofia muscular por déficit de colágeno VI permite clasificar a los pacientes en tres grupos fenotípicos distintos: distrofia muscular congénita de Ullrich, fenotipo intermedio y miopatía de Bethlem. Esta clasificación fenotípica se correlaciona con la función motora y respiratoria de los pacientes a largo plazo, permitiendo predecir eventos relevantes de la enfermedad, como la edad de pérdida de la marcha y la edad de inicio de soporte respiratorio. En pacientes con distrofia muscular por GMPPB se objetivó cómo el tratamiento con piridostigmina mejora significativamente la función motora en pocas horas y durante

el primer año. Sin embargo, a partir de ese momento, se evidenció un empeoramiento en las escalas funcionales motoras, lo que sugiere que el componente distrófico de la enfermedad, que es progresivo, persiste, a pesar del beneficio que suponen los anticolinesterásicos al mejorar la transmisión neuromuscular, afectada en la distrofia por GMPPB, ya que es una enfermedad con un componente miasteniforme además de distrófico. Se aporta evidencia clínica, genética e histopatológica de la patogenicidad de variantes autosómicas dominantes en DTNA, añadiendo un nuevo gen al listado de genes causantes de distrofias musculares de cinturas. Nuestros hallazgos sugieren que el dominio coiled-coil de α-distrobrevina es intolerante a la variación genética en el músculo esquelético. Se ofrece una caracterización precisa del fenotipo asociado. La identificación de nuevos fenotipos y la comprensión de las variantes genéticas específicas son pasos cruciales hacia un tratamiento más personalizado y eficaz para los pacientes con distrofias musculares.