Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/215599
Desenvolupament de models d’Orthoxenografts (PDOX) per al seu ús en oncologia
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[cat] INTRODUCCIÓ:
El tractament del càncer es basa en la combinació de diferents opcions terapèutiques que inclouen cirurgia, diferents tipus de fàrmacs entre els que hi ha agents quimioteràpics, teràpia hormonal i agents biològics, i radioteràpia.
L’elecció d’una o vàries d’aquestes alternatives dependrà del tipus de càncer i de l’estadi de la malaltia al moment del diagnòstic. Així, en general, els càncers localitzats es tracten primàriament amb cirurgia, podent afegir alguna mena d’adjuvància, mentre que en els tumors disseminats el tractament comença amb alguna mena de teràpia sistèmica. Si bé la mortalitat per càncer pot ser deguda al creixement local de les neoplàsies, per exemple en tumors del sistema nerviós central, en general està causada per disseminació de la malaltia i per manca de resposta dels tumors a aquests tractaments sistèmics.
En les darreres dècades s’ha avançat força en el coneixement de les bases moleculars i cel·lulars del càncer. Això ha contribuït a entendre els mecanismes de carcinogènesi i progressió de la malaltia però, excepte en comptades excepcions com són el cas de la teràpia anti-her2 en càncer de mama (Slamon et al., 2001; O’Sullivan and Swain, 2013; Perez et al., 2014) i l’imatinib en la leucèmia mieloide crònica (Hehlmann, 2015; Kalmanti et al., 2015; Hochhaus et al., 2017), ha contribuït poc en la millora de la supervivència a llarg termini de la majoria de càncers. Es calcula que únicament un 10% de les molècules que s’estudien arribaran finalment a la clínica. Aquesta elevada taxa de fracassos és deguda, en part a la manca de bons models preclínics.
HIPÓTESI:
Establir models preclínics que fenocopïin les característiques primàries del tumor dels pacients, que reflecteixin de manera precisa el comportament fenotípic, genotípic i de resposta a la quimioteràpia del tumor, és un pas bàsic en el camí per a identificar noves dianes terapèutiques i per a provar tractaments nous.
Pensem que fer l'esforç per la implantació de teixits tumorals primaris de forma ortotòpica en ratolins inmunosuprimits pot ser excepcionalment valuosa per a l’elevada taxa de fracàs que existeix en la translació dels resultats preclínics als pacients. Així, la generació i perpetuació de PDOX/Orthoxenografts de Tumors Testiculars de Cèl·lules Germinals (TTCGs), Càncer Epitelial d'Ovari (CEOs), Càncer d’Endometri (CE) i d’Orthoallografts de càncer de pulmó, així com el seu desenvolupament posterior com a models tumorals in vivo de resistència adquirida al cisplatí, ens ha d'ajudar a millorar el tractament dels pacients. Tots ells, models preclínics avançats que ens han de permetre testar nous fàrmacs i identificar mecanismes de resistència a l’acció del platí.
OBJECTIUS:
L'objectiu general d'aquesta tesi és generar i caracteritzar models preclinics de PDOX/Orthoxenografts de Tumors Testiculars de Cèl·lules Germinals (TTCGs), Càncer Epitelial d’Ovari (CEOs) i Carcinoma endometrioide d’endometri així com orthoallografts de càncer de pulmó (CPNCP). Models que s'evolucionaran a models de resistència adquirida al cisplatí per tal d'identificar tant mecanismes de resistència com noves estratègies terapèutiques.
Els objectius específics d’aquesta tesi són: 1. Generació i caracterització clínico-patològica de models PDOX/Orthoxenografts de Tumors Testiculars de Cèl·lules Germinals (TTCG), Càncer Epitelial d'Ovari (CEO) i carcinoma endometrioide d’endometri.
2. Evolució in vivo d'alguns d'aquests models preclínics de TTCGs i CEOs com a models de resistència adquirida al tractament amb el cisplatí. Utilització d'aquests models preclínics per a identificació i posterior validació en una sèrie clínica retrospectiva de tumors metastàtics d’alteracions genètiques pronòstiques associades amb l'adquisició de resistència al cisplatí.
3. Identificació en els models preclínics de TTCGs i CEOs i del cuc Caenorhabditis elegans (C. elegans) dels gens rellevants associats amb l'adquisició de resistència al cisplatí i validació preclínica d’una teràpia resensibilitzant en tumors refractaris.
4. Utilització de models avançats de càncer epitelial d’ovari aparellats sensibles/resistents al cisplatí per al desenvolupament preclínic en col·laboració amb la companyia farmacèutica Pharmamar S.A. de la molècula PM11083 (lurbinectedina).
5. Generació i caracterització d'al·loempelts ortotòpics (orthoallografts) mitjançant la implantació en el pulmó de ratolins immunodeficients dels tumors pulmonars generats en el model K-Raslox/LSLG12Vgeo i el model EML4-ALK de ratolins modificats genèticament.
6. Utilització dels PDOX de carcinoma endometrioide d’endometri per a dissenyar de manera racional una teràpia dirigida a partir de la caracterització transcriptòmica i del perfil mutacional d’aquests models.
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
VIDAL I BEL, August. Desenvolupament de models d’Orthoxenografts (PDOX) per al seu ús en oncologia. [consulta: 14 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/215599]