Characterization of the Immune System, Hematopoietic Stem Cells, and Molecular Biomarkers in Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia: Implications for Improved Stratification and Treatment.

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Myelodysplastic syndromes (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML) are clonal hematological neoplasms characterized by ineffective hematopoiesis, chronic inflammation and complex molecular alterations. These pathologies also present immune dysfunction, which contributes to the progression of the disease, clonal evasion and therapeutic resistance. The interaction between hematopoietic stem cells (HSCs), the inflammatory microenvironment, immune dysfunction and underlying genetic alterations is essential to understand these processes and design targeted therapeutic strategies.

HYPOTHESIS:

Progression and therapeutic resistance in MDS and CMML are driven by molecular, cellular and immunological mechanisms that include differentiated HSC hierarchies, co-mutational patterns and inflammatory signaling. These interactions favor clonal evolution, dysfunction of the medullary microenvironment and cell survival mediated by pathways such as MCL1 and NF-κB, configuring new opportunities for patient stratification and the design of targeted therapies. This hypothesis is based on the premise that understanding how chronic inflammation, molecular alterations and immune interaction affect HSCs and their progenitors will allow the identification of predictive biomarkers of therapeutic response and the design of specific strategies to overcome resistance, such as IL-1β inhibition.

OBJECTIVES:

• To analyze the hierarchies of HSC and their impact on the progression of MDS and CMML.

• To identify mechanisms of therapeutic resistance related to MCL1 dependence and its association with pathways such as RAS signaling in CMML, as well as resistance to BCL2 inhibitors. • To evaluate the role of chronic inflammation in cell dynamics, hematopoietic dysfunction and interactions between HSC and the immune system in MDS and CMML. • To characterize co-mutational patterns in CMML to define clinically relevant subgroups and explore their association with disease progression, therapeutic response, and clinical outcomes.

[cat] INTRODUCCIÓ:

Les síndromes mielodisplàstiques (SMD) i la leucèmia mielomonocítica crònica (LMMC) són neoplàsies hematològiques clonals caracteritzades per presentar una hematopoesi ineficaç, inflamació crònica i alteracions moleculars complexes. Aquestes patologies també presenten disfunció immunitària, que contribueix a la progressió de la malaltia, l'evasió clonal i la resistència terapèutica. La interacció entre les cèl·lules mare hematopoètiques (HSC), el microambient inflamatori, la disfunció immunitària i les alteracions genètiques subjacents és fonamental per comprendre aquests processos i dissenyar estratègies terapèutiques dirigides.

HIPÒTESI:

La progressió i resistència terapèutica en les SMD i la LMMC estan impulsades per mecanismes moleculars, cel·lulars i immunològics que inclouen jerarquies diferenciades de HSC, patrons co-mutacionals i senyalització inflamatòria. Aquestes interaccions afavoreixen l’evolució clonal, la disfunció del microambient medul·lar i la supervivència cel·lular mediada per vies com MCL1 i NF-κB, configurant noves oportunitats per a l’estratificació de pacients i el disseny de teràpies dirigides. Aquesta hipòtesi es basa en la premissa que comprendre com la inflamació crònica, les alteracions moleculars i la interacció immunitària afecten les HSC i els seus progenitors permetrà identificar biomarcadors predictius de resposta terapèutica i dissenyar estratègies específiques per superar la resistència, com la inhibició de IL-1β.

OBJECTIUS:

• Analitzar les jerarquies de HSC i el seu impacte en la progressió de les SMD i la LMMC.

• Identificar mecanismes de resistència terapèutica relacionats amb la dependència de MCL1 i la seva associació amb vies com la senyalització de RAS en la LMMC, a més de la resistència a inhibidors de BCL2. • Avaluar el paper de la inflamació crònica en les dinàmiques cel·lulars, la disfunció hematopoètica i les interaccions entre HSC i el sistema immunitari en les SMD i la LMMC. • Caracteritzar patrons co-mutacionals en la LMMC per definir subgrups clínicament rellevants i explorar la seva associació amb la progressió de la malaltia, la resposta terapèutica i els resultats clínics.