Uncovering novel biomarkers for Parkinson’s disease and its prodromal stages

Abstract

[eng] Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder characterised by loss of dopaminergic neurons and the accumulation of aggregated α-synuclein. Clinical diagnosis is based on the appearance of the cardinal motor symptoms, yet neurodegeneration begins years before. In addition, any imaging or laboratory test can diagnose PD or discriminate PD from other parkinsonisms conclusively. In this work, we investigated candidate diagnostic and early progression biomarkers of PD and related parkinsonisms with a particular focus on the early stages of the disease. More specifically, we explored microRNA expression levels as early progression biomarkers in serum samples from two longitudinal cohorts of premotor PD and PD at-risk subjects to assess their potential applicability. In addition, we also set up an α-synuclein real- time quacking-induced conversion (RT-QuIC) assay to investigate the presence of misfolded α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid of PD and related parkinsonisms. In PD at-risk and premotor PD cohorts, we identified specific serum miRNAs that hold potential as early PD progression or pheno-conversion biomarkers. In addition, we implemented the α-synuclein RT-QuIC technique in our laboratory with high diagnostic accuracy for PD. Altogether, our findings advance the current state-of-the-art in the development of early PD biomarkers and have implications for disease prediction and early detection, even at premotor stages.

[spa] La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo del movimiento más frecuente, caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de α-sinucleína agregada. El diagnóstico clínico se basa en la aparición de los síntomas motores cardinales, aunque la neurodegeneración empieza años antes. Actualmente, ninguna prueba de imagen o de laboratorio puede diagnosticar la EP o discriminar la EP de otros parkinsonismos de forma concluyente. En este trabajo, investigamos biomarcadores candidatos para el diagnóstico y la progresión temprana de la EP y otros parkinsonismos relacionados, focalizándonos en las etapas tempranas de la enfermedad. Más específicamente, exploramos los niveles de expresión de microARNs como biomarcadores de progresión temprana en muestras de suero de dos cohortes longitudinales de sujetos en la fase premotora y en riesgo de la EP para evaluar su potencial aplicabilidad. Además, también establecimos la técnica de ‘real- time quaking-induced conversion’ (RT-QuIC) de α-sinucleína para investigar la presencia de agregados de α-sinucleína mal plegados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con la EP y parkinsonismos relacionados. En cohortes en riesgo de EP y EP premotora, identificamos microARNs séricos específicos que tienen potencial como biomarcadores tempranos de progresión o feno-conversión de la EP. Además, implementamos la técnica RT-QuIC de α-sinucleína en nuestro laboratorio con una alta precisión diagnóstica para la EP. En conjunto, nuestros hallazgos avanzan el estado de conocimiento actual en el desarrollo de biomarcadores tempranos de la EP y tienen implicaciones para la predicción de la enfermedad y la detección temprana, incluso en etapas premotoras.