Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/229794
Chromosomal Instability-induced tumorigenesis in Drosophila epithelia: tumor-host interactions and a pro-survival role of Yorkie
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
Contribució addicional
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[eng] The maintenance of tissue homeostasis is carried out through well-regulated processes of cell proliferation, differentiation and death. These processes are altered in tumorigenic contexts. Despite the wide amount of information, we have gathered with respect to pro-tumorigenic properties of senescent cells, the way they influence tumour growth and its interactions with its microenvironment, much remains to be uncovered. My thesis addresses two fundamental questions in this context: (1) how do tumour cells influence neighbouring healthy tissue? and (2) how do senescent cells persist, despite being damaged and stopped in their growth, and contribute to the development of tumours? I have used a tumour model in the larval wing disc of Drosophila which is induced by the apoptosis blockage of aneuploid cells in the tissue. These tumours display massive overgrowths because of cross-feeding interactions between the hyperproliferative cells and senescent cells. In the first project, I observed dynamic changes in the anterior, non-autonomous compartment, there was an increase in cell death and a decrease in proliferation, followed by a phase of regenerative growth near the tumour boundary. These changes progressed with the expansion of tumour, suggesting a continuous dialogue between the tumour and wild type cells. Mechanistically, we found out that JAK/STAT ligand Upd1 promotes non-autonomous cell death through autophagy, while systemic factors Dilp8 and ImpL2 suppress proliferation. Co-elimination of Upd1 with Dilp8 or ImpL2 restored the size of the non-autonomous compartment, indicating a combinatorial effect of tumour-secreted signals on host tissue. In addition, we found Wingless to mediate pro-proliferative response of the non-autonomous compartment. In the second project, I investigated the survival and persistence of senescent cells in tumour tissue. These cells do not execute the apoptotic pathway and exhibited enlarged morphology and secretion of senescence-associated proteins (SASP) consistent with all the established Hallmarks of senescence. To find out how these cells persist in the tissue, we examined the role of transcriptional coactivator of the Hippo pathway, Yorkie (Yki). We found Yki to be upregulated in senescent cells and its canonical pro-survival targets- bantam and diap1 were transcriptionally activated. Functional analysis revealed that, Yki maintains these senescent cells in the tissue and its depletion led to extensive cell death and tumour compartment collapse. While removal of bantam microRNA had no effect, DIAP1 depletion partially mimicked Yki removal, suggesting DIAP1 to be a key downstream pro-survival effector of Yorkie. In addition, genetic studies in CIN eye tissue revealed that depletion of Yorkie´s transcriptional partner Scalloped (Sd) enhanced the CIN eye phenotype, reinforcing the pro-survival role of the Yki-Sd. Together, these two chapters illuminate how tumours manipulate their microenvironment for its growth and also the manner in which they reply on survival pathways to support the persistence of senescent cells. These findings could enlighten future strategies to target signals that support tumour growth and selectively eliminate senescent cells.
[cat] El manteniment de la homeòstasi tissular es duu a terme mitjançant processos ben regulats de proliferació, diferenciació i mort cel·lular, que es veuen alterats en contextos tumorogènics. Malgrat la informació acumulada sobre les propietats pro-tumorogèniques de les cèl·lules senescents, encara queda molt per entendre sobre com influeixen en el creixement tumoral i les interaccions amb el microambient. La meva tesi aborda dues preguntes fonamentals: (1) com influeixen les cèl·lules tumorals en el teixit sa veí? i (2) com persisteixen les cèl·lules senescents, tot i estar danyades i aturades, i contribueixen al desenvolupament tumoral? He utilitzat un model tumoral en el disc alar larvari de Drosophila, induït pel bloqueig de l’apoptosi en cèl·lules aneuploides. Aquests tumors mostren un sobrecreixement massiu a causa d’interaccions de retroalimentació entre cèl·lules hiperproliferatives i senescents. En el primer projecte, vaig observar canvis dinàmics en el compartiment anterior no autònom: augment de la mort cel·lular, disminució de la proliferació i una fase de creixement regeneratiu a la vora tumoral. Aquests canvis evolucionaven amb l’expansió del tumor, indicant un diàleg continu amb les cèl·lules salvatges. Vam identificar que Upd1 (JAK/STAT) promou mort cel·lular no autònoma via autofàgia, mentre que Dilp8 i ImpL2 suprimeixen la proliferació. L’eliminació combinada d’Upd1 amb Dilp8 o ImpL2 va restaurar la mida del compartiment no autònom, mostrant un efecte sinèrgic dels senyals tumorals. A més, Wingless va mediar la resposta pro-proliferativa. En el segon projecte, vaig investigar la persistència de cèl·lules senescents en tumors. Aquestes no undergoen apoptosi i mostren morfologia engrandida i SASP, compatibles amb els trets definitoris de la senescència. Vam estudiar el paper de Yorkie (Yki), coactivador de la via Hippo, i vam trobar-lo sobreexpressat en cèl·lules senescents amb activació dels gens bantam i diap1. L’anàlisi funcional va mostrar que Yki manté aquestes cèl·lules i la seva depleció causa mort cel·lular massiva i col·lapse tumoral. Mentre que bantam no tenia efecte, la pèrdua de DIAP1 mimetitzava parcialment l’efecte de Yki, indicant que DIAP1 és un efector pro-supervivència clau. A més, l’eliminació de Scalloped (Sd), soci transcripcional de Yki, va agreujar el fenotip ocular amb CIN, reforçant el paper de Yki-Sd. En conjunt, aquests treballs mostren com els tumors manipulen el seu entorn i depenen de vies de supervivència per mantenir cèl·lules senescents, obrint la porta a estratègies per eliminar senyals pro-tumorals i cèl·lules senescents selectivament.
[cat] El manteniment de la homeòstasi tissular es duu a terme mitjançant processos ben regulats de proliferació, diferenciació i mort cel·lular, que es veuen alterats en contextos tumorogènics. Malgrat la informació acumulada sobre les propietats pro-tumorogèniques de les cèl·lules senescents, encara queda molt per entendre sobre com influeixen en el creixement tumoral i les interaccions amb el microambient. La meva tesi aborda dues preguntes fonamentals: (1) com influeixen les cèl·lules tumorals en el teixit sa veí? i (2) com persisteixen les cèl·lules senescents, tot i estar danyades i aturades, i contribueixen al desenvolupament tumoral? He utilitzat un model tumoral en el disc alar larvari de Drosophila, induït pel bloqueig de l’apoptosi en cèl·lules aneuploides. Aquests tumors mostren un sobrecreixement massiu a causa d’interaccions de retroalimentació entre cèl·lules hiperproliferatives i senescents. En el primer projecte, vaig observar canvis dinàmics en el compartiment anterior no autònom: augment de la mort cel·lular, disminució de la proliferació i una fase de creixement regeneratiu a la vora tumoral. Aquests canvis evolucionaven amb l’expansió del tumor, indicant un diàleg continu amb les cèl·lules salvatges. Vam identificar que Upd1 (JAK/STAT) promou mort cel·lular no autònoma via autofàgia, mentre que Dilp8 i ImpL2 suprimeixen la proliferació. L’eliminació combinada d’Upd1 amb Dilp8 o ImpL2 va restaurar la mida del compartiment no autònom, mostrant un efecte sinèrgic dels senyals tumorals. A més, Wingless va mediar la resposta pro-proliferativa. En el segon projecte, vaig investigar la persistència de cèl·lules senescents en tumors. Aquestes no undergoen apoptosi i mostren morfologia engrandida i SASP, compatibles amb els trets definitoris de la senescència. Vam estudiar el paper de Yorkie (Yki), coactivador de la via Hippo, i vam trobar-lo sobreexpressat en cèl·lules senescents amb activació dels gens bantam i diap1. L’anàlisi funcional va mostrar que Yki manté aquestes cèl·lules i la seva depleció causa mort cel·lular massiva i col·lapse tumoral. Mentre que bantam no tenia efecte, la pèrdua de DIAP1 mimetitzava parcialment l’efecte de Yki, indicant que DIAP1 és un efector pro-supervivència clau. A més, l’eliminació de Scalloped (Sd), soci transcripcional de Yki, va agreujar el fenotip ocular amb CIN, reforçant el paper de Yki-Sd. En conjunt, aquests treballs mostren com els tumors manipulen el seu entorn i depenen de vies de supervivència per mantenir cèl·lules senescents, obrint la porta a estratègies per eliminar senyals pro-tumorals i cèl·lules senescents selectivament.
Recurs relacionat
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Citació
KUNCHUR, Aishwarya. Chromosomal Instability-induced tumorigenesis in Drosophila epithelia: tumor-host interactions and a pro-survival role of Yorkie. [consulted: 10 of October of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/229794