Evolución en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda: Resultados en vida real e Impacto de la biología en el pronóstico en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN: La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad caracterizada por una elevada heterogeneidad biológica que se traduce en opciones terapéuticas poco efectivas en subgrupos de riesgo adverso. Por todo ello, la enfermedad comporta actualmente una supervivencia corta a la mayoría de los pacientes en el momento actual. El European LeukemiaNet (ELN) publicó en 2022 una nueva estratificación de riesgo para la LMA, pero estas escalas habrá que validarlas en cohortes amplias, y especialmente en pacientes que reciben un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos como consolidación. Por otro lado, los tratamientos de baja intensidad han demostrado una alta eficacia antileucémica, pero en la práctica clínica real el seguimiento y el manejo a largo plazo de los efectos adversos son todavía un reto, dado que los pacientes que responden mantienen el tratamiento hasta la progresión si se puede. HIPÓTESIS: 1. Resulta necesario verificar el ELN 2022 en una población amplia, con especial atención a los pacientes sometidos a trasplante alogénico. 2. Los pacientes que no son candidatos a quimioterapia intensiva y reciben tratamiento con combinaciones de venetoclax presentan mayor riesgo de complicaciones durante los ciclos iniciales, previo a la respuesta hematológica. 3. Los regímenes de baja intensidad con venetoclax podrían constituir una alternativa terapéutica en pacientes con enfermedad residual persistente o recaída molecular después de quimioterapia intensiva. 4. La monitorización de la enfermedad residual medible en combinaciones de venetoclax podría influir significativamente en la supervivencia y contribuir a la identificación de pacientes con mayor riesgo de recaída. La recidiva tras estos esquemas terapéuticos se asocia con una supervivencia notablemente reducida. OBJETIVOS: 1. Evaluar la capacidad predictiva de la escala ELN 2022 respecto a los resultados post-trasplante alogénico, tanto en pacientes del Hospital Clínic de Barcelona como en el colectivo del grupo GETH-TC. 2. Identificar las alteraciones genéticas específicas dentro de la clasificación ELN 2022 que modifican el perfil de riesgo en pacientes trasplantados. 3. Determinar el impacto de la monitorización secuencial de la enfermedad residual medible (MMR) en la supervivencia de los pacientes sometidos a tratamientos de baja intensidad con venetoclax. 4. Cuantificar y caracterizar los efectos adversos asociados al logro de remisión completa mediante tratamientos de baja intensidad. 5. Evaluar la eficacia terapéutica y el impacto en la supervivencia de la administración precoz de regímenes de baja intensidad con venetoclax en pacientes con recaída o persistencia de enfermedad residual molecular después de quimioterapia intensiva. MÉTODOS: Se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo en pacientes diagnosticados de LMA, incluyendo el análisis de datos clínicos, citogenéticos y moleculares, tanto de pacientes candidatos a tratamientos de baja intensidad como de pacientes sometidos a trasplante alogénico. Se han utilizado técnicas de secuenciación masiva para identificar mutaciones relevantes al diagnóstico, y el seguimiento de la MMR se ha llevado a cabo las indicaciones del ELN en 2021. El valor pronóstico de las caracteristicas analizadas se ha hecho mediante modelos estadísticos para evaluar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad. Resultados principales: La escala de riesgo de ELN 2022 estratifica de manera adecuada en tres grupos a los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con diferencias claras en la supervivencia. Además, se evidencia un subgrupo de muy alto riesgo (Adverse Plus, AdvP) que incluye pacientes diagnosticados con cariotipo complejo, mutación de TP53 y/o reordenamientos de MECOM que tienen un pronóstico ominoso, con una supervivencia inferior a 1 año. La separación de esta categoría del riesgo adverso estratifica de manera más adecuada a estos pacientes según la validación de esta con pacientes transplantados á España. Los pacientes diagnosticados de leucemia mieloide aguda que reciben tratamientos de baja intensidad basados en combinaciones de venetoclax presentan una baja tasa de efectos adversos tras la respuesta hematológica. Además, la reducción de dosis y las medidas de apoyo ayudan a mejorar la calidad de vida y reducir esta tasa de efectos adversos en estos pacientes. Estos pacientes presentan más supervivencia si presentan durante el seguimiento una negativización de la MMR, siguiendo para su análisis las medidas establecidas por el ELN en el año 2021. En los pacientes analizados en el grupo CETLAM, este factor fue el único que tuvo impacto pronóstico en el análisis multivariado. Estos pacientes presentan una supervivencia muy corta, inferior a los 3 meses, tras la recaída morfológica debido a la limitada oferta de opciones terapéuticas. Finalmente, las combinaciones basadas en venetoclax pueden servir como opción terapéutica eficaz de rescate molecular en los pacientes del grupo favorable de la escala ELN 2022 tratados con quimioterapia estándar que presentan una persistencia de la enfermedad a nivel molecular o una recaída a este nivel después del tratamiento con quimioterapia inicialmente. CONCLUSIONES: La incorporación del subgrupo AdvP refina aún más la estratificación biológica, identificando los que requieren estrategias específicas para prevenir actualmente la recaída postrasplante y mejorar su supervisión. Después de alcanzar la respuesta hematológica con VenHMA, la mayoría de los pacientes se pueden controlar eficazmente mediante ajustes de dosis y soporte transfusional. La monitorización de la MMR muestra un impacto pronóstico notable sobre la supervivencia global y libre de leucemia, subrayando su valor incluso en terapias de baja intensidad. Sin embargo, tras la recaída morfológica, la supervivencia en pacientes tratados con VenHMA sigue siendo ominosa por la falta de opciones efectivas. Para finalizar, VenHMA también resulta eficaz como tratamiento de rescate en pacientes de riesgo biológico favorable que presentan enfermedad molecular residual o recaída después de quimioterapia estándar.

[cat] INTRODUCCIÓ: La leucèmia mieloide aguda (LMA) és una malaltia caracteritzada per una elevada heterogeneïtat biològica que es tradueix en opcions terapèutiques poc efectives en subgrups de risc advers. Per tot això, la malaltia comporta actualment una supervivencia curta a la majoria dels pacients en el moment actual. L’European LeukemiaNet (ELN) va publicar el 2022 una nova estratificació de risc per a la LMA, però aquestes escales caldrà validar-les en cohortes àmplies, i especialment en pacients que reben un trasplantament al·logènic de progenitors hematopoiètics com a consolidació. D’altra banda, els tractaments de baixa intensitat han demostrat una alta eficàcia antileucèmica, però en la pràctica clínica real el seguiment i el maneig a llarg termini de les efectes adverses són encara un repte, donat que els pacients que responen mantenen el tractament fins a la progressió si es pot. HIPÒTESIS: 1. Resulta necessari verificar l’ELN 2022 en una població àmplia, amb especial atenció als pacients sotmesos a trasplantament al·logènic. 2. Els pacients que no són candidats a quimioteràpia intensiva i reben tractament amb combinacions de venetoclax presenten major risc de complicacions durant els cicles inicials, previ a la resposta hematológica. 3. Els règims de baixa intensitat amb venetoclax podrien constituir una alternativa terapèutica en pacients amb malaltia residual persistent o recaiguda molecular després de quimioteràpia intensiva. 4. El monitoratge de la malaltia residual mesurable en combinacions de venetoclax podria influir significativament en la supervivència i contribuir a la identificació de pacients amb major risc de recaiguda. La recidiva després d'aquests esquemes terapèutics s’associa amb una supervivència notablement reduïda. OBJECTIUS: 1. Avaluar la capacitat predictiva de l'escala ELN 2022 respecte als resultats post-trasplantament al·logènic, tant en pacients de l'Hospital Clínic de Barcelona com en el col·lectiu del grup GETH-TC. 2. Identificar les alteracions genètiques específiques dins la classificació ELN 2022 que modifiquen el perfil de risc en pacients trasplantats. 3. Determinar l'impacte del monitoratge seqüencial de la malaltia residual mesurable (MMR) en la supervivència dels pacients sotmesos a tractaments de baixa intensitat amb venetoclax. 4. Quantificar i caracteritzar els efectes adversos associats a l'assoliment de remissió completa mitjançant tractaments de baixa intensitat. 5. Avaluar l'eficàcia terapèutica i l'impacte en la supervivència de l'administració precoç de règims de baixa intensitat amb venetoclax en pacients amb recaiguda o persistència de malaltia residual molecular després de quimioteràpia intensiva. MÈTODES: S'ha dut a terme un estudi retrospectiu en pacients diagnosticats de LMA, incloent l'anàlisi de dades clíniques, citogenètiques i moleculars, tant de pacients candidats a tractaments de baixa intensitat com de pacients sotmesos a trasplantament al·logènic. S'han utilitzat tècniques de seqüenciació massiva per identificar mutacions rellevants al diagnòstic, y el seguiment de la MMR s’ha dut a terme següent les indicacions de l’ELN al 2021. El valor pronòstic de les caracteristiques analitzadas s’ha fet mitjançant models estadístics per avaluar la supervivència global i la supervivència lliure de malaltia. Resultats principals: L'escala de risc de ELN 2022 estratifica de manera adequada en tres grups als pacients sotmesos a trasplantament al·logènic de progenitors hematopoètics amb diferencies clares en la supervivencia. A més, s'evidencia un subgrup de molt alt risc (Adverse Plus, AdvP) que inclou pacients diagnosticats amb cariotip complex, mutació de TP53 i/o reordenaments de MECOM que tenen un pronòstic ominós, amb una supervivencia inferior a 1 any. La separació daquesta categoria del risc advers estratifica de manera més adequada a aquests pacients segons la validació d’aquesta hipótesis amb pacients transplantats à Espanya. Els pacients diagnosticats de leucèmia mieloide aguda que reben tractaments de baixa intensitat basats en combinacions de venetoclax presenten una baixa taxa d'efectes adversos després de la resposta hematològica. A més, la reducció de dosis i les mesures de suport ajuden a millorar la qualitat de vida i reduir aquesta taxa d'efectes adversos en aquests pacients. Aquests pacients presenten més supervivència si presenten durant el seguiment una negativització de la MMR, seguint per a la seva anàlisi les mesures establertes per l'ELN al any 2021. En els pacients analitzats al grup CETLAM, aquest factor va ser l'únic que va tenir impacte pronòstic en l'anàlisi multivariada. Aquests pacients presenten una supervivència molt curta, inferior als 3 mesos, després de la recaiguda morfològica degut a la limitada oferta d'opcions terapèutiques. Finalment, les combinacions basades en venetoclax poden servir com a opció terapèutica eficaç de rescat molecular en els pacients del grup favorable de l'escala ELN 2022 tractats amb quimioteràpia estàndard que presenten una persistència de la malaltia a nivell molecular o una recaiguda a aquest nivell després del tractament amb quimioteràpia inicialment. CONCLUSIONS: La incorporació del subgrup AdvP refina encara més l'estratificació biològica, identificant els que requereixen estratègies específiques per prevenir actualment la recaiguda postrasplantament i millorar-ne la supervisió. Després d'assolir la resposta hematológica amb VenHMA, la majoria dels pacients continúen presentant citopènies que es poden controlar eficaçment mitjançant ajustaments de dosi i suport transfusional. La monitorització de la MMR mostra un impacte pronòstic notable sobre la supervivència global i lliure de leucèmia, subratllant-ne el valor fins i tot en teràpies de baixa intensitat. Tot i això, després de la recaiguda morfològica, la supervivència en pacients tractats amb VenHMA continua sent ominosa per la manca d'opcions efectives. Per finalitzar, VenHMA també resulta eficaç com a tractament de rescat en pacients de risc biològic favorable que presenten malaltia molecular residual o recaiguda després de quimioteràpia estàndard