Paper de la GSK-3 i la JNK en la regulació de les vies apoptòtiques en cèl·lules granulars de cerebel

Abstract

L´apoptosi és un dels principals tipus de mort cel.lular programada i es caracteritza per ser un procés actiu encaminat a produir la mort cel.lular de manera controlada. Aquest procés juga un paper important en el correcte desenvolupament del sistema nerviós central, ja que permet l'eliminació de les cèl.lules innecessàries. En canvi, l´activació anòmala d´aquest mecanisme en el cervell adult contribueix de manera significativa en el desencadenament de moltes malalties neurodegeneratives, com són la malaltia d´Alzheimer o la de Parkinson entre d´altres. Així doncs, la determinació i comprensió de les diferents rutes senyalitzadores pro-apoptòtiques involucrades en aquestes malalties permetrà identificar noves dianes terapèutiques. L´objectiu d´aquesta tesi doctoral ha estat estudiar el paper anti-apoptòtic en neurones granulars de cerebel (CGNs) dels inhibidors de dos proteïnes cinases: la Glycogen Sinthase Kinase-3beta (GSK-3beta) i la c-Jun NH2-terminal Kinase (JNK), i determinar per quines rutes senyalitzadores protegeixen a les neurones de la mort apoptòtica provocada per la deprivació de sèrum i potassi (DV S/K). El model escollit per realitzar aquests estudis ha estat la DV S/K en cultius primaris de CGNs, ja que permet reproduir in vitro la mort neuronal programada provocada per la deprivació de factors tròfics. En quant a la GSK-3beta s´ha demostrat que la seva inhibició protegeix de la mort induïda per la DV S/K i que aquesta protecció ve donada, com a mínim, per dos mecanismes no descrits prèviament. En primer lloc s´ha determinat que la GSK-3beta intervé en l'activació anòmala del cicle cel.lular, fet que en CGNs condueix a l'activació de l'apoptosi, i en segon lloc que la GSK-3beta intervé en l'alliberament desde els mitocondris de la proteína pro-apoptòtica AIF. En quant a la JNK també s'ha detectat que la seva inhibició protegeix d'aquest estímul apoptòtic i que una de les raons subjacents a aquest fet, és que la inhibició de la JNK manté activa la via de supervivència de l'AKT. La conclusió final d'aquesta tesi doctoral és que tant la GSK-3beta com la JNK tenen un paper clau en l'activació de l'apoptosi en neurones i que per aquest motiu podrien ser considerades potencials dianes farmacològiques per tractar malalties neurodegeneratives.