Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Noves vies de síntesi d'alcaloides marins del grup de les piridoacridines
(Universitat de Barcelona, 2000-01-27) Feliu Soley, Lidia; Álvarez Domingo, Mercedes; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[cat] En els darrers anys, s'ha aïllat una gran varietat de productes naturals marins. D'entre ells, els alcaloides han estat objecte d'una rellevant atenció tant per la seva significativa activitat biològica com per l'interès que desvetllen les seves estructures desconegudes en el regne vegetal. Així, s'estudià el grup d'alcaloides policíclics aromàtics dins del qual s'inclou una sèrie de compostos que, com a tret distintiu, integren en la seva estructura el sistema tetracíclic de pirido[2,3,4-W]acridina. L'any 1983 es caracteritzà el primer alcaloide d'aquest tipus, l'amfimedina, i des de llavors se n'han descrit més de 40. Aquests productes s'han aïllat d'invertebrats marins pertanyents a diferents grups: esponges (fílum Porifera), tunicats (Urochordata, que inclou la classe dels ascidis), una anemona ( Cnidaria) i un prosobranc ( Mollusca). Per tal d'explicar aquest fet i tenint en compte que el creuament de metabòlits secundaris marins entre fílums diferents és poc freqüent, s'han proposat dues hipòtesis. En l'una es postula que l'origen d'aquests productes naturals són els microorganismes marins que estan en simbiosi amb invertebrats dels diferents grups. En canvi, l'altra defensa que aquests productes són generats pel propi hoste a partir d'aminoàcids aromàtics presents al metabolisme de la majoria d'organismes marins. Les piridoacridines són d'interès no només per la seva estructura inèdita, sinó també per les marcades activitats biològiques i farmacològiques que presenten: algunes actuen com a importants inductors de la sortida de Ca2+ del reticle sarcoplasmàtic, mentre que d'altres es caracteritzen per ser citotòxiques, antivíriques, antifúngiques o antimicrobianes. L'aproximació sintètica seguida en el nostre grup d'investigació per a la preparació de l'ascididemina gira entorn d'una quinona tetracíclica sintetitzada a partir d'una una 4-quinolona i que pressuposa la formació de l'anell E en les últimes etapes sintètiques. L'objectiu fonamental d'aquesta Tesi Doctoral ha estat completar els estudis sintètics anteriors encaminats a la preparació de l'ascididemina i la kuanoniamina i, alhora, en col·laboració amb l'Institut Bio Mar S. A., valorar farmacològicament els intermedis sintètics preparats. Amb els precedents exposats, els objectius concrets han estat: (a) Ampliar els anteriors treballs de formació de sistemes tetracíclics amb la preparació de la tiazoIo[4,5-b]acridina-4,5,11-triona precursora potencial de les kuanoniamines. Aquests estudis encaminats a la síntesi d'alcaloides amb l'anell de tiazole es descriuen en el segon capítol de la present Memòria. (b) Estudiar la formació de l'anell nitrogenat E (tercer capítol d'aquesta Memòria) i preparar els productes naturals (quart capítol). (c) Valorar farmacològicament els intermedis sintètics obtinguts i els productes finals. L'anàlisi d'aquesta valoració es desenvolupa al capítol cinquè d'aquesta Tesi Doctoral.
Mecanismo de acción de las benzodiacepinas a nivel periférico
(Universitat de Barcelona, 1991-09-12) Pallàs i Llibería, Mercè, 1964-; Camarasa García, Jordi; Escubedo Rafa, Elena; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[eng] El objetivo de la presente Tesis ha sido la caracterización del mecanismo de acción de los receptores benziodiacepínicos a nivel de algunos tejidos periféricos, utilizando para ello el agonista específico de los receptores benzodiacepínicos periféricos, el Ro 5-4864, el antagonista PK 11195, un agonista mixto de los receptores benzodiacepínicos centrales y periféricos, el diazepam, y un agonista específico de los receptores benzodiacepínicos centrales, el clonazepam. El hecho de que estos compuestos hayan presentado una actividad moduladora de diferentes procesos de contracción del músculo liso, hace que sea interesante determinar el mecanismo concreto de acción a este nivel. Se han utilizado fármacos específicos del receptor gabaérgico para determinar la posible implicación del sistema gabaérgico en las acciones de las benzodiacepinas a nivel de tejidos periféricos. Asimismo, para dilucidar la posible relación de estos compuestos con los canales de calcio voltaje-dependientes se han realizado estudios comparativos con antagonistas de los canales de calcio voltaje-dependientes, para determinar la implicación de estos compuestos en la movilización del calcio a nivel de la membrana celular. También se ha estudiado la influencia de estos compuestos en la movilización del calcio a nivel de sus almacenes intracelulares y a través de su regulación por el sistema de segundos mensajeros de los fosfatidilinositoles. Por otra parte, la demostrada capacidad que presentan las benzodiacepinas de inhibir la recaptación de la adenosina, relaciona estos compuestos con otros de acción similar, como el dipiridamol. El dipiridamol es también capaz de inhibir la actividad de la fosfodiesterasa a nivel del sistema circulatorio, lo que explica su efecto inhibidor de la agregación plaquetaria. Teniendo en cuenta la relación existente entre los procesos de contracción-relajación muscular y la actividad de este enzima, se ha determinado también la acción de las benzodiacepinas sobre este enzima y la posible relación de éste con el mecanismo de acción de estos compuestos a nivel periférico.
Una nueva vía general y flexible para la síntesis de alcaloides indólicos Strychnos: primera síntesis total de la (+-)-equitamidina
(Universitat de Barcelona, 1993-01-01) Solé Arjó, Daniel; Bonjoch i Sesé, Josep; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Se ha establecido una nueva vía de síntesis, general y flexible, para los alcaloides indólicos Strychnos. Los trazos definitorios de la misma son la utilización de cis-3A-10-nitrofenil) octahidroindol-4-onas como estructuras de partida, la génesis de un intermedio azatricíclico polivalente con un elevado grado de funcionalización y la elaboración del núcleo indólico en la ultima etapa del proceso sintético a partir de una forma latente, la agrupación de (nitrofenil) cetona, introducida en el primer estadio del proceso de síntesis. La validez del proceso se ha ejemplificado con la síntesis de la (+-) tubifolidina y de la (+-) equitamidina. La síntesis de estos productos naturales constituye la primera entrada sintética a los alcaloides Strychnos a partir de precursores no indólicos. La obtención de la (+-) tubifolidina a partir de una nitrofenilicetona por tratamiento con en presencia de AIBN constituye el primer ejemplo de un proceso de aminación reductiva con este reactivo utilizando un nitroderivado como sustrato. Tal y como se ha puesto de manifiesto en la memoria la reacción de formación de indolinas por reducción de -nitrofenilicetonas en presencia de AIBN como iniciador radicalario posee un carácter general.
Nuevas series de compuestos con actividad bloqueadora adrenérgica-B: modificaciones moleculares de la estructura de ariloxipropanolamina
(Universitat de Barcelona, 1987-01-01) Pujol Dilmé, M. Dolors; Granados Jarque, Ricardo; Mauleón Casellas, David; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] El primer objetivo del presente trabajo se encamina a la investigación de las relaciones estructura-actividad en las ariloxipropanolaminas beta bloqueadoras, centrándonos en la parte de la molécula comprendida entre el anillo aromático y la cadena de oxipropanolamina. En la nueva serie de moléculas que proponemos se efectúa un alejamiento progresivo entre ambas zonas, mediante la introducción de grupos metileno o de sus bioisósteros entre el oxígeno etéreo y el anillo aromático. También se estudia en esta familia de compuestos el efecto de la restricción conformacional originada por la introducción de un elemento de rigidez parcial, o bien la formación de un ciclo que proporciona una rigidez mucho mayor.
Efecto del MK-801 y otros ligandos PCP y Sigma sobre la neurotransmisión noradrenérgica periférica
(Universitat de Barcelona, 1997-01-01) Pubill Sánchez, David; Camarasa García, Jordi; Escubedo Rafa, Elena; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] EL MK-801 (dizocilpino), además de su conocido efecto como antagonista NMDA, es capaz de potenciar el efecto contráctil de la noradrenalina (NA), tanto exógena como neurogénica, en la porción epididimal del conducto deferente de rata. Se descarta la participación de receptores NMDA en este efecto, así como un favorecimiento de la liberación de NA, y todos los resultados apuntan a que se debe a una inhibición de la recaptación del neurotransmisor. Además del MK-801, otros ligandos PCP y Sigma ensayados potenciaron las contracciones por NA exógena, con un orden: fenciclidina (PCP) mayor que tenociclidina (TCP) mayor que MK-801 mayor que (+)-3-PPP mayor que dextrorfano (DX) mucho mayor que dextrometorfano (DM) y, en lo que respecta a estimulación eléctrica lo hicieron: (+)-3-PPP mayor que PCP mayor que MK-801 mayor que DM mayor que TCP mucho mayor que DX. No se descarta la participación de receptores Sigma en este ultimo efecto. Se confirma, asimismo, la interacción de todos los compuestos ensayados con el transportador de NA en el conducto deferente de rata, ya que inhibieron con CI50 de orden micromolar la union de un marcador especifico como la (3H)nixoxetina, cuyo perfil de unión a este tejido fue caracterizado previamente (KD=1.6 Microm., BMAX=1625 FMoles/mg). Todos ellos también inhibieron, CON CI50 Microm, la captación de (3H)NA en secciones de este órgano. Esta interacción, en el caso del MK-801, se traduce en un ligero incremento de la presión arterial en rata anestesiada con pentobarbital y en una potenciación del efecto presor de la NA como efecto periférico.
Addicions conjugades a lactames bicícliques derivades del fenilglicinol: síntesi enantioselectiva de piperidines 3,4- i 3,4,5-substituïdes
(Universitat de Barcelona, 2006-06-28) Pérez Bosch, Maria; Amat Tusón, Mercedes; Bosch Cartes, Joan; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] La adición conjugada de cianocupratos de orden inferior a las lactamas insaturadas derivadas del fenilglilcinol transcurre con buenos rendimientos y elevada selectividad facial. En aquellas que poseen un sustituyente etilo en posición contigua al carbono electrófilo del doble enlace proporciona estereoselectivamente productos con una relación cis entre el sustituyente carbonado introducido y el grupo etilo. Estos resultados pueden justificarse considerando que la conformación del anillo de piperidina se halla condicionada por la configuración de un estereocentro, independientemente de la presencia de un sustituyente etilo, y que el ataque del cianocuprato tiene lugar bajo control estereoeléctrónico proporcionando el producto de control cinético debido a la irreversibilidad de la reacción. Por otro lado, la adición de aniones estabilizados a una lactama insaturada que posee un sustituyente etilo contiguo al carbono electrófilo del doble proporciona compuestos que guardan una relación trans entre el sustituyente carbonado introducido en la adición y el grupo etilo. La estereoselectividad observada es atribuible a la reversibilidad de la reacción de adición conjugada de aniones estabilizados, lo que conduce al compuesto termodinámicamente más estable. La utilidad sintética de las anteriores reacciones de adición conjugada se ha puesto de manifiesto con la síntesis enantioselectiva de diversas piperidinas cis- y trans-3,4-disustituidas.
Metilación en p16(INK4a), p14(ARF) y hMLH1 en cáncer colorectal: influencia de la dieta y el genotipo MTHFR
(Universitat de Barcelona, 2004-01-01) Mas Herrero, Sergi; Lafuente, Amàlia, 1952-2022; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Los tumores que presentan alteraciones en los patrones de metilación podrían constituir un subtipo molecular de cáncer colorectal (CRC) con entidad etiológica y clínicopatológica propia. Los conocimientos recientes en la biología del CRC han permitido diferenciar distintos subtipos moleculares de CRC, que en los próximos años podrían incorporar nuevos conocimienos en metilación aberrante y las posibles causas ambientales relacionadas. Además, estas alteraciones epigenéticas que suprimen la expresión génica son potencialmente reversibles, lo que ofrece una oportunidad única para el desarrollo de nuevas terapias; además pueden ser el punto de partida de estrategias preventivas. Sidransky, Baylin, Hermán y otros autores, han demostrado recientemente que la metilación de p16(INK4a) puede ser detectada en suero de pacientes de CRC con tumores metilados, lo que abre posibilidades adicionales para monitorizar las recidivas o incluso el diagnostico precoz. Nuestra hipótesis es que la etiología de dichos subtipos moleculares podría estar fundamentada en factores genéticos y/o dietéticos. Por lo tanto, dada la importancia de los problemas de metilación en la patogenia del CRC y la escasez de datos respecto a sus posibles causas, proponemos un estudio focalizado en factores de riesgo genéticos y metabólico-dietéticos para el CRC que presente alteraciones de metilación.
Betaínas heterocíclicas y derivados: una nueva clase de agentes antiprotozoarios: síntesis, estructura y propiedades
(Universitat de Barcelona, 1989-01-01) Dinarès Milà, M. Immaculada; Alcalde Pais, Ma. Ermitas (María de las Ermitas); Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] La tesis doctoral constituye la prospección previa realizada de un programa de investigación sobre la química de las betaínas heterocíclicas, cuyas ideas generales giran fundamentalmente alrededor del eje formado por la química heterocíclica y la química terapéutica. Las betaínas heterocíclicas forman un conjunto de compuestos en los que la originalidad de las estructuras moleculares ofrece un excelente potencial investigador. Se describe la síntesis de una serie de betaínas heterocíclicas de azolato piridinio, azolato azolio y 1-alquil-4-azoliden-1,4- dihidropiridinas, y sus derivados, conjunto de compuestos prácticamente desconocido en la literatura química y que pueden considerarse de manera formal como azaanálogos del sesquifulvaleno. Se han realizado ensayos de su actividad biológica frente a diversos parásitos, y se observa que son particularmente activos frente Leishmania donovani y Trypanosoma cruzi, y se pueden considerar las sales de N-aziolilpiridinio como una nueva clase de agentes antiprotozoarios. Asimismo, se ha llevado a cabo un minucioso estudio estructural de los nuevos compuestos sintetizados. La estructura de las betaínas heterocíclicas se analiza en base a los resultados de los cálculos teóricos (MNDO), datos espectroscópicos, momentos dipolares experimentales y análisis por difracción de rayos X. La estructura altamente dipolar de las betaínas heterocíclicas se refleja en sus elevados momentos dipolares experimentales (los mas altos para moléculas orgánicas sencillas). Por otra parte se ha iniciado el estudio de su reactividad frente a electrófilos y frente a dipolarófilos, describiéndose por primera vez una reacción de cicloadición dipolar de una betaína mesomera heterocíclica, azaderivada de la forma dipolar del N-iluro del ciclopentadienuro de piridinio.
Estudi de la degeneració transneuronal en models de malalties que afecten als ganglis basals
(Universitat de Barcelona, 2001-06-26) Canudas Teixidó, Anna Maria; Alberch i Vié, Jordi, 1959-; Camarasa García, Jordi; Pallàs i Llibería, Mercè, 1964-; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[cat] L'objectiu general d'aquest treball és aprofundir en l'estudi de la fisiopatologia de les malalties degeneratives, un dels objectius principals per a la farmacologia actual degut a l'increment de la seva incidència en les últimes dècades. Mitjançant la utilització de models experimentals d 'aquestes patologies s'han plantejat diferents objectius més concrets: A.- Induir la malaltia de Parkinson experimental a través de la injecció de l'MPP+ en la substància negra de rata. A1.-Estudiar la resposta glial en el nucli estriat després de La degeneració anterograda de les neurones dopaminèrgiques causada per la injecció de l'MPP+ en la substància negra. Implicació en el mecanisme de mort neuronal i de regeneració. B.- Induir la malaltia de Huntington experimental a través de la injecció d'aminoàcids excitadors en el nucli estriat de rata. B1.-Caracteritzar la resposta endògena tròfica a l'excitotoxicitat, valorant els canvis en l 'expressió del BDNF i l'NT-3 així com la dels seus receptors, TrkB i TrkC, en l'escorça cerebral després de la injecció de diferents agonistes del receptor del glutamat en el nucli estriat. B2.-Estudiar la regulació endògena dels nivells de BDNF en Ja substància negra de rata després de la lesió estriatal induïda per l'àcid kaínic, així com la possible implicació d'aquesta neurotrofina en la supervivència de les neurones de la substància negra front la lesió excitotòxica en el nucli estriat. 3. Estudiar el possible efecte neuroprotector de les neurotrofines BDNF, NT-3 iNT-4/5, sobre les diferents poblacions neuronals de projecció del nucli estriat, en el model excitotòxic de l'àcid quinolínic. Es van implantar en l 'estriat de rata adulta línies cel·lulars establertes que secreten alts nivells de BDNF, NT-3 i NT-4/5 recombinant abans de la injecció de l'aminoàcid excitador.
Enantioselectivitat en sistemes líquids bifàsics
(Universitat de Barcelona, 2011-01-28) Rubio Esplugas, Núria; Minguillón Llombart, Cristina; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] En la actualidad se reconoce sobradamente la importancia de la presencia de ambos enantiómeros, en los principios activos quirales utilizados en la elaboración de medicamentos. Este hecho ha generado la necesidad de disponer tanto de métodos analíticos de control de la composición enantiomérica, como de métodos para la obtención de enantiómeros aislados a nivel preparativo. Existen diversas técnicas de separación preparativa de enantiómeros.La cromatografía en contracorriente (CCC) es una eficiente técnica de separación basada en las diferencias de repartimiento de los componentes de una muestra entre los dos solventes inmiscibles que constituyen el sistema de disolventes. La mayor ventaja reside en l'ausencia de suporte sólido, ya que tanto la fase móvil como la estacionaria son líquidas. En cuanto a la separación de enantiómeros, l'aplicación preparativa de la CCC puede ser de gran interés dado que dicha técnica ofrece la posibilidad de producir compuestos enantioméricamente puros de manera más económica que la cromatografía líquida convencional. Como en otras técnicas de separación enantioselectivas, en CCC se debe añadir un selector quiral (SQ), preferentemente en la fase estacionaria líquida, con tal de producir el entorno quiral necesario. En la búsqueda de nuevos SQ aplicables a la técnica de CCC nos fijamos en las características que debería tener el SQ ideal para CCC, el cual debería presentar una elevada capacidad de carga combinada con un amplio campo de aplicación. Con este objetivo se sintetizó un SQ análogo al selector contenido en la fase estacionaria quiral (FEQ) comercial para HPLC Whelk-O®. Esta FEQ se ha descrito que permite separar un amplio grupo de racémicos entre los cuales se encuentran productos de elevado interés farmacológico y/o agroquímico. El compuesto N-(3,4-cis-3-decil-1,2,3,4-tetrahidrofenantren-4-il) 3,5-dinitrobenzamida, SQ análogo de la FEQ Whelk-O®, se diseñó de manera que sus propiedades fueran las adecuadas para su solubilización en disolventes orgánicos. La aproximación sintética nos condujo a la obtención del selector (SQ1) en su forma racémica. Se resolvieron los enantiomeros de SQ1 por HPLC utilitzndo diferentes FEQ. Paralelamente, debido a la experiencia del grupo en CCC y a las ventajas que posee dicha técnica a nivel preparativo, abordamos la separación del SQ1 por CCC. Se encontraron condiciones para la separación de los enantiómeros en CCC. Los datos obtenidos de la optimización de la separación por CCC se compararon con los obtenidos en la separación por HPLC realizada en nuestro laboratorio. Al comparar la cantidad de disolvente y tiempo necesario para ambas separaciones la cromatografía en contracorriente resulta ser un proceso claramente ventajoso.
Síntesi i avaluació farmacològica d'inhibidors de l'acetilcolinesterasa de lloc d'unió dual com a potencials fàrmacs anti-Alzheimer i estudis relacionats
(Universitat de Barcelona, 2006-11-10) Formosa Márquez, Xavier; Camps García, Pelayo; Muñoz-Torrero López-Ibarra, Diego; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Se ha llevado a cabo la síntesis y evaluación farmacológica de dos nuevas familias de inhibidores de acetilcolinesterasa de sitio de unión dual, los heterodímeros huprina-tacrina y los heterodímeros donepezilo-tacrina. Los ensayos farmacológicos han puesto de manifiesto que estos compuestos poseen una afinidad y potencia inhibidora extraordinariamente aumentadas respecto a los compuestos modelo, hecho que los presenta como interesantes candidatos a fármacos anti-Alzheimer. Paralelamente, como consecuencia de unos resultados inesperados obtenidos en el contexto de la síntesis de los heterodímeros donepezilo-tacrina, se han llevado a cabo unos estudios adicionales basados en la síntesis, purificación y caracterización de diversos compuestos espiropolicíclicos complejos de esteroquímica relativa perfectamente definida, obtenidos por reacción multicomponente indanona y aldehídos como productos de partida, orientados a profundizar en el efecto de la substitución en el curso de la reacción, y de paso, con la ayuda a métodos químico-teóricos, dirigidos a proponer un mecanismo definitivo para esta interesante reacción.
Alquenos altamente piramidalizados funcionalizados: generación, transformaciones y estudios relacionados
(Universitat de Barcelona, 2007-01-26) Muñoz Blasco, Mª Rosa; Camps García, Pelayo; Vázquez Cruz, Santiago; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Como continuación de los estudios realizados previamente por el grupo de investigación en el campo de los alquenos piramidalizados, en la presente Tesis Doctoral se ha realizado un estudio de generación, atrapado y dimerización de alquenos altamente Piramidalizados funcionalizados. En concreto, se han sintetizado 8 compuestos bisnoradamantánicos diyodados como posibles precursores de alquenos altamente piramidalizados y se ha conseguido poner de manifiesto la generación de 6 alquenos altamente piramidalizados diferentemente funcionalizados mediante la formación de aductos Diels-Alder con dienos. De estos 6 alquenos altamente piramidalizados generados, únicamente dos han proporcionado productos de dimerización del correspondiente alqueno pirmaidalizado, a partir delos cuales se ha ensayado la obtención de un policiclo más complejo. Durante la realización de la presente Tesis Doctoral, se ha observado por primera vez en el grupo de investigación una reactividad peculiar de algunos alquenos piramidalizados generados, observados por ejemplo productos de fragmentación del esqueleto bisnoradamantánico, o productos de adición transanular de electrófilos al sistema diénico de uno de los dímeros obtenidos.
Total synthesis of [-]-anominine via target-directed organocatalysis: an asymmetric approach to the wieland-miescher ketone and analogues
(Universitat de Barcelona, 2010-10-04) Etxebarria i Jardí, Gorka; Bonjoch i Sesé, Josep; Bradshaw, Ben; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] La tesis doctoral consta de dos bloques principales. El primero es un estudio metodológico donde se estudia la preparación enantioselectiva de derivados de la cetona de Wieland-Miescher que posteriormente se empleará en el segundo bloque que es la síntesis total del diterpenoide fúngico anominina. En el estudio metodológico se implementó un catalizador que promoviese la reacción aldólica de forma estereoselectiva, tanto inter- como intramolecular. El estudio se centró en la reacción aldólica intramolecular de cetonas (anelación de Robinson) obteniendo distintos derivados de la cetona de Wieland-Miescher sustituidos en la posición 8a (metilo, alilo, dimetilalilo, bencilo, propargilo, homoalilo, isohexilo, isohexenilo y hasta 11 ejemplos). La metodología desarrollada evita el uso de disolventes, tanto en la reacción como en su purificación, consiguiendo así un protocolo más barato económicamente y que respeta el medio ambiente. Se probaron distintos catalizadores ya conocidos para esta transformación siendo el mejor N-tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamida. Los rendimientos químicos y ópticos obtenidos (hasta 93% rendimiento y 97% ee con 2.5 mol% de catalizador) son notablemente superiores a los descritos anteriormente en la literatura y, teniendo en cuenta que la cetona de Wieland-Miescher es un precursor muy importante para la síntesis de terpenos y esteroides (como por ejemplo el agente antitumoral taxol), hace que esta mejora suponga un avance metodológico importante. El segundo bloque corresponde a la primera síntesis estereoselectiva del diterpenoide anominina, aislado del esclerocio del hongo Aspergillus nomius. Dicho producto natural presenta actividades insecticidas del orden de los piretroides comerciales frente a la especie Helicoverpa zea, una de las plagas más importantes en EUA en términos de pérdidas económicas. En esta parte de la tesis se utilizó la metodología desarrollada en el primer bloque para preparar estereoselectivamente el biciclo precursor de la síntesis. Una vez fijado el primer centro estereogénico se utilizó su inducción asimétrica para instalar los sucesivos estereocentros. Así, las reacciones claves para la síntesis son: la adición conjugada de metilcuprato para generar estereoselectivamente el segundo centro cuaternario; una transposición 2,3-sigmatrópica de selenóxido; una hidrogenación quimioselectiva; una oxidación alílica mediada por microondas; una adición conjugada de indol catalizada por tetracloruro de zirconio y una reacción quimioselectiva de metátesis de alquenos. Además, otros aspectos interesantes de la ruta sintética son el acoplamiento de reacciones consecutivas evitando purificaciones por cromatografía en columna, cosa que reduce los costes así como los tiempos de manipulación experimental. Finalmente, decir que la metodología desarrollada no sólo sirve para la preparación de dicho terpeno sino que supone también una ruta sintética hacia la familia de productos naturales aislados de hongos Aspergillus.
Disseny i síntesi de nous compostos amb activitat citotòxica per inhibició enzimàtica
(Universitat de Barcelona, 2020-01-30) Acedo González, Lucía; Pujol Dilmé, M. Dolors; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[cat] Aquesta tesi doctoral està enfocada a la investigació de nous agents amb potencial activitat antitumoral per inhibició enzimàtica. S’ha descrit la implicació de la G6PDH en el desenvolupament i progressió del càncer degut a la seva participació en la síntesi d’àcids nucleics. Es busca la preparació de compostos que actuïn inhibint de forma més selectiva les cèl·lules canceroses, actuant sobre els enzims implicats en el seu metabolisme, com és la G6PDH, per tal de millorar l’eficàcia i reduir els efectes adversos dels tractaments dels que disposem actualment. S’ha dut a terme la preparació sintètica de tres series de compostos diferents. La primera pertany a les arilmetilenindolinona i derivats, la segona consta de sistemes tiofen-condensats, dissenyats a partir de modelització i amb canvis estructurals a partir de farmacomodulacions modulatives i finalment la tercera sèrie, la corresponent a les urees. Els compostos s’han preparat mitjançant reaccions clàssiques de química orgànica i s’han purificat posteriorment mitjançant tècniques de separació (cromatografia). L’elucidació estructural corresponent s’ha dut a terme mitjançant tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), Espectroscòpia de masses (EM) i d’Infraroig (IR). Finalment, s’ha dut a terme part de l’avaluació biològica d’alguns dels compostos preparats, utilitzant assajos in vitro de viabilitat cel·lular en diferents línies cel·lulars de leucèmia (TPH-1, MOLT3, NB4, HL-60, K562, KU812 i OCIAML-3) i de càncer de pròstata (PC-3) mitjançant la tècnica MTT. Per tal d’estudiar l’activitat inhibitòria enzimàtica, s’han realitzat assajos d’inhibició directa de la G6PDH, mesurada a partir de la producció d’NADPH.
Síntesis de agonistas dopaminérgicos periféricos: 2-aminotetralinas y bioisósteros
(Universitat de Barcelona, 1999-02-10) Pérez Orcero, Carlos-Gabriel; Roca Estrem, Tomàs; Bosch Cartes, Joan; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Se describe la síntesis de agonistas dopaminérgicos perifericos DA1/DA2, eficaces para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, en los que se ha sustituido la unidad de 2-aminotetralina caracteristica de este grupo de compuestos por un nucleo heteromatico bioisostero de catecolaminas, para superar los problemas de biodisponibilidad inherentes a la unidad de catecol. Para ello se ha establecido una vía de sintesis convergente, eficaz y de carácter general que ha permitido la preparación de estructuras de tipo 6-amino-2-hidroxitetrahidroquinolina, 6-aminotetrahidroquinolina, 3-piridiletilamina, 6-amino-2-hidroxitetrahidroquinolina, 6-aminotetrahidroquinolina, 3-piridiletilamina, 6-amino-2-hidroxitetrahidrobenzotiatol, 2,6-diaminotetrahidrobenzo-tiazol, 5-aminotetrahidroindol, 3-pirroliletilamina y 5-aminotetrahidroisoindol. Se han efectuado ensayos funcionales in vitro de actividad agonista dopaminérgica periferica de los compuestos sintetizados mediante el test de la arteria esplénica del conejo para la actividad DA1 y el test de la arteria auricular del conejo para la actividad DA2. Unicamente los compuestos de la serie tetrahidroquinolina actividad DA2 careciendo de actividad DA1, mientras que lo compuestos de la serie 2-aminotetrahidrobenzotiazol muestran actividad DA1 y DA2 aunque esta no es debida a una acción dopaminergica.
5,6-dihidro-2(1H)-piridonas en la reacción de Diels-Alder: preparación y transformaciones sintéticas de octahidroisoquinolonas
(Universitat de Barcelona, 1999-01-21) Jorge Alesanco, Ángela; Casamitjana i Badia, Núria; Bosch Cartes, Joan; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] La reacción de cicloadición de Diels-Alder entre 5,6-dihidro-2(1H)-piridonas como dienófilos y dienos convenientemente funcionalizados da lugar a la formación de sistemas bicíclicos de perhidroisoquinolona que pueden ser precursores de intermedios en la síntesis de numerosos compuestos naturales. En el presente trabajo se describe la preparación de diversas 5,6-dihidro-2(1H)-piridonas y se estudia su reactividad como dienófilos frente a diversos dienos y en diferentes condiciones experimentales. La posterior introducción de un grupo indolitetilo sobre el nitrógeno de las isoquinolinas obtenidas mediante esta metodología seguida de ciclación conduce a sistemas pentacíclicos de indolobenzoquinolizidina. Por otro lado, la ruptura oxidativa del doble enlace presente en el anillo no nitrogenado de la molécula de isoquinolona permite obtener núcleos de piperidonas sustituidas en las posiciones 3 y 4 con dos cadenas funcionalizadas. El anillo de piperidina 3,4 disustituida forma parte de la estructura de numerosos productos naturales como por ejemplo los alcaloides tetrahidrocantleyina, corinanteína o tubifolidina.
Evaluación de la actividad anti-inflamatoria mediante modelos experimentales basados en el embrión de pez cebra. Aplicación a compuestos presentes en la Alimentación
(Universitat de Barcelona, 2017-09-15) Arteaga Almeida, Cristina Alexandra; Gómez Catalán, Jesús; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] Durante las últimas dos décadas se han realizado estudios que sugieren que la inflamación crónica, asociada a una situación de continuo estrés oxidativo, puede ser un factor etiológico en muy diversas patologías como el cáncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares, neurológicas y pulmonares. El pez cebra es un modelo ampliamente utilizado en diversos ámbitos de la biología experimental, incluyendo el estudio de mecanismos de patologías humanas y los mecanismos de las repuestas inmunitarias. El pez cebra presenta similitudes genéticas con humanos de un 70 a 80%. Al mismo tiempo, las respuestas oxidativas e inflamatorias pueden ser fácilmente inducibles, reproducibles y visualizadas en sus primeras etapas de desarrollo. Los ensayos realizados mediante embriones o larvas son ensayos in vivo, pero con muchas de las ventajas de los métodos in vitro. El principal objetivo de este proyecto ha sido evaluar la capacidad de modelos experimentales basados en el pez cebra para el screening de substancias naturales presentes en la dieta con actividad anti-inflamatoria y anti-oxidante. Concretamente, en este estudio, se han optimizado y aplicado dos modelos experimentales mediante embriones y larvas de pez cebra. En el primero se evalúa la actividad inhibitoria sobre la migración de neutrófilos en larvas. En el segundo se observa el efecto protector sobre el estrés oxidativo inducido por exposición a un agente oxidante en embriones. Se ha evaluado varios carotenoides, incluyendo el beta-caroteno, licopeno y astaxantina, compuestos fenólicos como naringenina, cianidina, curcumina, entre otros, así como un extracto de sofrito de tomate, uno de los principales ingredientes de la dieta mediterránea. En el primer modelo, hemos optimizado los parámetros experimentales, usando larvas de pez cebra de 4 días post fertilización despigmentadas. Nuestros resultados mostraron que la mayoría de compuestos utilizados, incluido el sofrito de tomate disminuyen la migración de neutrófilos significativamente respecto del control. Los compuestos que presentaron mayor disminución de la migración fueron: ácido clorogénico (66.7%), cianidina (62.5%) respectivamente, mientras que los fármacos anti-inflamatorios (indometacina, piroxicam) y compuestos inhibidores de enzimas NADPH oxidasas (dibenzoidolium, apocinina) presentan porcentajes de reducción de la migración superiores al 70%. Por el contrario, no se observó ningún efecto al utilizar la amantadina conocido fármaco no anti-inflamatorio. Y en el caso del extracto de sofrito de tomate se reporta una disminución del 40% en la migración. El segundo modelo fue previamente desarrollado en nuestro laboratorio por Boix, (2015). Hemos determinado el efecto protector sobre el estrés oxidativo con los mismos compuestos, en embriones de pez cebra de 0 – 48 horas post fertilización. Hemos observado que la mayoría de compuestos probados, presentan un efecto protector en la letalidad, provocada por el inductor del estrés oxidativo tert-butil hidroperóxido (tBOOH). Además, se observó un efecto protector frente a las anormalidades morfológicas en los de casos de rutina, apigenina y curcumina. Cabe mencionar que se realizaron estudios complementarios de permeabilidad de carotenoides en larvas de pez cebra mediante HPLC-DAD UV, así como análisis de expresión génica de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α) por real-time PCR. En el primer caso se comprobó que existe permeabilidad de carotenoides en larvas de pez cebra. Mientras que en el segundo caso no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados y los controles.
Diseño y síntesis de maleimidas y de otros compuestos heterocíclicos con potenciales propiedades antitumorales
(Universitat de Barcelona, 2017-01-23) Francisco Castillo, Rubén; Pujol Dilmé, M. Dolors; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[spa] El presente trabajo de investigación, llevado a cabo en el Laboratorio de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica, tiene como principal objetivo la síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad antitumoral. El trabajo se puede dividir en tres partes, la primera dedicada a la síntesis de diarilmaleimidas, se ha puesto a punto un método para la preparación de maleimidas sin sustituir o con N-sustituyentes. Se ha evaluado la citotoxicidad de las maleimidas obtenidas, frente a las líneas celulares de cáncer de colon (HT-29, HCT-116), cáncer de mama (MCF-7), cáncer de pulmón (NCI-H460) y leucemia (K-562). La segunda parte implica la preparación de 7-azaindoles sustituidos en la posición 2 por diferentes grupos. Se han estudiado distintas metodologías basadas en la alquilación de la 2-amino-3-picolina, previa protección del grupo amino y posterior ciclación intramolecular. El núcleo de azaindol forma parte de diferentes estructuras con diversidad de aplicaciones terapéuticas. Finalmente, la tercera parte está destinada a la síntesis total del ácido elágico a partir del galeato de metilo. En este trabajo se presenta una ruta sintética de 6 etapas que implica protección y desprotección de los grupos fenólicos.
Development of a divergent strategy towards the synthesis of lycopodium alkaloids
(Universitat de Barcelona, 2016-07-19) Saborit Villarroya, Gisela; Bonjoch i Sesé, Josep; Bradshaw, Ben; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[cat] En la present tesi doctoral s’ha desenvolupat una estratègia per obtenir els esquelets dels quatre alcaloides licopodi representatius a partir d’un mateix intermedi sintètic comú 1, de manera semblant al procés que té lloc a la natura. Com que tant la licopodina, la licodina com la fawcettimina tenen una configuració diferent al C-7 de la que presenta la flegmarina s’han preparat 20 grams del compost 2 de forma racèmica i s’ha dut a terme la separació dels dos enantiòmers per HPLC preparatiu. Per a la síntesi de la flegmarina ha sigut necessari transformar l’estructura de cis-decahidroquinolina de 2 en la trans decahidroquinolina de la flegmarina. A continuació s’ha addicionat un fosfonat de piridina i s’ha procedit a la hidrogenació de la vinil piridina en dues condicions diferents.
Enantio- and Diastereoselective Cyclocondensation Reactions. Stereocontrolled Access to Azabicycles and Application to Natural Product Synthesis
(Universitat de Barcelona, 2016-07-28) Ghirardi, Elena; Amat Tusón, Mercedes; Griera Farres, Rosa; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica
[eng] The first objective of this Thesis was the study of the preparation of octhydro-1H-cyclopenta[b]pyridines and octahydro-1H-indoles, through the synthesis of (R)-phenylglycinol derived tricyclic lactams. Following the previous reported methodology a carbon substituent would be present at the carbocyclic ring and we planned to find the conditions for controlling its absolute configuration. Unfortunately, the reaction of ketoester 4 and ketoacid 7, provided undesired enamines 8 and 9. On the other hand, the reaction of ketoacid derivatives 16 and 17 with (R)-phenylglycinol led to a mixture of epimeric amides 18. With the aim to extend the methodology, we planned to study the cyclocondensation reaction of (R)-phenylglycinol and (1S, 2R)-aminoindanol with C-3 and C-5 substituted cyclohexanepropionate derivatives. These reactions provided enantiopure tricyclic or pentacyclic lactams: in every run, a major lactam was isolated or identified, and a minor one was detected. The use of (1S, 2R)-aminoindanol resulted in better results. These tricyclic and pentacyclic lactams are precursors of C-8 (and C-6,8) substituted cis-decahydroquinolines. The conversion required the stereoselective reductive cleavage of C-O oxazolidine bond with simultaneous reduction of lactam carbonyl group, and debenzylation. A library of enantiopure cis-decahydroquinolines was obtained. To illustrate the usefulness of our method, we decided to undertake the synthesis of some alkaloids of Myrioneuron nutans family, which contain an 8-substituted cis-decahydroquinoline core. In particular, we prepared the enantiopure alcohol 82, which was described to be a common intermediate in the synthesis of various Mirioneuron nutans alkaloids. Our synthetic procedure greatly improved the previous results reported for the synthesis of this alcohol. The cyclocondensation reaction of (R)-phenylglycinol and (1S,2R)-aminoindanol with 3-alkyl-2-oxo-cyclohexane-1-acetate derivatives was finally considered. Reaction of (R)-phenylglycinol and 3-alkyl-2-oxocyclohexaneacetate derivatives 97-100 and 107 provided with high yield and stereoselectivity tricyclic lactams 110, 112a, 114, 116 and 118, which incorporate an alkyl or aryl substituent at C-10, while (1S,2R)-aminoindanol did not furnish so good outcomes. These reactions stereoselectively provided an additional minor hexahydroindole by-product. The absolute configuration of these compounds 111a, 113a, 115a and 117a was confirmed by X-ray crystallography. In the case of any or aryl substituent at C-10 of the tricyclic lactam, no by products were detected. We demonstrated that these unsaturated products derived from the opening of the oxazolidine ring of the minor lactams, which are epimers at C-10 of the major lactams, in the presence of acids. The stereoselective opening of the oxazolidine ring of the major lactams, in the presence of strong acids provided unsaturated compounds 111b, 113b, 115b and 117b, in which H-7 and H-7a resulted in cis relative disposition. In the case of lactam 118, with an aryl substituent at C-10, provided the unsaturated compound 125, in which H-7 and H-7a are in relative trans disposition. This different relative configuration can be accounted for by considering the structure rigidity of this system. Major tricyclic lactams were converted into C-7 exo substituted cis-octahydroindoles and cis-octahydroindolones, by selection of the appropriate reductive conditions. Hexahydroindolones 111b, 113b, 115b and 117b were converted stereoselectively into the corresponding enantiopure C-7 endo substituted cis-octahydroindolones, by catalytic hydrogenation of the carbon-carbon double bond, followed by elimination of the chiral inductor through reaction with sodium radical. Moreover, these hexahydroindolones and 125 were transformed into the corresponding trans-octahydroindolones 146c-149c and 126b by simultaneous reduction and debenzylation in sodium ammonia. The presence of the amide function allowed the stereoselective insertion of a new substituent by a-alkylation and a-amidoalkylation. Finally, in order to demonstrate the utility of this methodology, (+)-a-Lycorane was synthesized in only four steps, starting from easily available ketone 171, in 35% of overall yield, which resulted an improvement with respect to previously reported synthesis.

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