Carregant...
Embargament
Document embargat fins el 2026-05-29Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/226885
The role of RBFOX1 and its regulatory network in major depression and comorbid psychiatric phenotypes
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[eng] RBFOX1 is a master regulator of large transcriptomic networks with pleiotropic effects on numerous neurodevelopmental and psychiatric disorders, including major depressive disorder (MDD). MDD is a complex disorder characterized by symptoms such as anhedonia, hopelessness, feelings of emptiness and guilt. It frequently co-occurs with other psychiatric disorders, which can be partially explained by an overlapping genetic basis. Its aetiology involves complex interactions of biological predispositions, including a highly polygenic genetic basis, and environmental risk factors.
In this doctoral thesis we aimed to study the role of RBFOX1 and its regulatory network on MDD and comorbid psychiatric phenotypes and characterize the underlying mechanisms through which this gene exerts its pleiotropic effects by using zebrafish models. To obtain a comprehensive overview, we followed a multi-faceted approach investigating the effects of RBFOX1 at the levels of genetics, transcriptomics, neurotransmission, brain activity, and behaviour.
Our results show that RBFOX1 is an essential regulator of a large network of differentially spliced and expressed genes, which substantially contribute to the shared genetic basis of MDD, anxiety, irritability, and neuroticism. The RBFOX1-regulated genes associated with MDD and these comorbid traits show a substantial overlap and are mainly related to the neurodevelopment and neurotransmission. We furthermore identified enrichment of RBFOX1-regulated genes among genes causal for rare disorders with symptoms of depression, anxiety and irritability, suggesting that RBFOX1 contributes to these symptoms through shared pathways in psychiatric and rare disorders. Our integrative analyses highlighted 19 genes regulated by RBFOX1, including CADM2, CTSB, MAPT, NSF, PAX6, SCAI, SNCA, SP4, and TCF4, with a high pleiotropic effect on MDD and its comorbid traits.
Experiments in two rbfox1 mutant zebrafish lines showed that the effects of rbfox1 on behavioural changes mirror various symptoms of different psychiatric disorders. We observed a range of consistent behavioural alterations in both lines, including hyperactivity, thigmotaxis, social impairments, and aggression in only one. The behavioural alterations in rbfox1 mutant zebrafish could be partially reversed through acute exposure to fluoxetine, a commonly prescribed antidepressant targeting the serotonergic system.
In line with our findings of the involvement of RBFOX1-regulated genes in neurotransmission, we observed reduced levels of serotonin, dopamine, GABA, and glutamate in forebrain regions of adult rbfox1 mutant zebrafish. Interestingly, in vivo whole-brain imaging analyses showed increased neuronal activity in midbrain and hindbrain regions of rbfox1 mutant zebrafish larvae. Transcriptomic analyses of adult rbfox1 mutant zebrafish revealed numerous differentially spliced and expressed genes in all brain regions, and were enriched in cell development processes and DNA repair mechanisms. These transcriptomic changes likely explain the alterations in neurotransmission and neural activity.
[cat] RBFOX1 és un regulador mestre de grans xarxes transcriptòmiques amb efectes pleiotròpics en nombrosos trastorns del neurodesenvolupament i psiquiàtrics, incloent el trastorn depressiu major (TDM). El TDM és un trastorn complex caracteritzat per símptomes com l’anhedònia, la desesperança, els sentiments de buit i culpa. Sovint coocorre amb altres trastorns psiquiàtrics, fet que es pot explicar parcialment per una base genètica solapada. La seva etiologia implica interaccions complexes entre predisposicions biològiques, incloent una base genètica altament poligènica, i factors de risc ambientals. En aquesta tesi doctoral, ens hem proposat estudiar el paper de RBFOX1 i la seva xarxa reguladora en el TDM i en fenotips psiquiàtrics comòrbids, així com caracteritzar els mecanismes subjacents mitjançant els quals aquest gen exerceix els seus efectes pleiotròpics, utilitzant models de peix zebra. Per obtenir una visió global, hem seguit un enfocament multifacètic, investigant els efectes de RBFOX1 a nivell genètic, transcriptòmic, de neurotransmissió, activitat cerebral i comportament. Els nostres resultats mostren que RBFOX1 és un regulador essencial d’una gran xarxa de gens afectant la seva expressió i splicing, els quals contribueixen substancialment a la base genètica compartida del TDM, l’ansietat, la irritabilitat i el neuroticisme. Els gens regulats per RBFOX1 associats al TDM i a aquests trets comòrbids mostren un gran solapament i estan principalment relacionats amb el neurodesenvolupament i la neurotransmissió. A més, hem identificat un enriquiment de gens regulats per RBFOX1 entre els gens causals de malalties rares amb símptomes de depressió, ansietat i irritabilitat, el que suggereix que RBFOX1 contribueix a aquests símptomes mitjançant vies compartides entre els trastorns psiquiàtrics i les malalties rares. Les nostres anàlisis integratives han destacat 19 gens regulats per RBFOX1, incloent CADM2, CTSB, MAPT, NSF, PAX6, SCAI, SNCA, SP4 i TCF4, amb un gran efecte pleiotròpic al TDM i als seus trets associats. Els experiments en dues línies mutants de rbfox1 en peix zebra han mostrat que els efectes de rbfox1 en els canvis de comportament reflecteixen diversos símptomes de diferents trastorns psiquiàtrics. Hem observat un ampli ventall d’alteracions conductuals consistents en ambdues línies, incloent hiperactivitat, tigmotaxi, alteracions socials, en canvi, agressivitat en només una d’elles. A més, les alteracions conductuals en els peixos mutants per rbfox1 es van poder revertir parcialment mitjançant l’exposició aguda a fluoxetina, un antidepressiu àmpliament prescrit que actua sobre el sistema serotoninèrgic. D’acord amb les nostres troballes sobre la implicació dels gens regulats per RBFOX1 en la neurotransmissió, hem observat una reducció dels nivells de serotonina, dopamina, GABA i glutamat en regions del cervell anterior de peixos zebra adults mutants per rbfox1. A més, les anàlisis d’imatge de cervell sencer in vivo han revelat una activitat neuronal incrementada en les regions del mesencèfal i el rombencèfal en larves de peix zebra mutants per rbfox1. Les anàlisis transcriptòmiques de peixos zebra adults mutants per rbfox1 han revelat nombrosos gens amb expressió o splicing diferencial en totes les regions cerebrals, amb un enriquiment en processos de desenvolupament cel·lular i mecanismes de reparació de l’ADN. Aquests canvis transcriptòmics probablement expliquen les alteracions en la neurotransmissió i l'activitat neuronal.
[cat] RBFOX1 és un regulador mestre de grans xarxes transcriptòmiques amb efectes pleiotròpics en nombrosos trastorns del neurodesenvolupament i psiquiàtrics, incloent el trastorn depressiu major (TDM). El TDM és un trastorn complex caracteritzat per símptomes com l’anhedònia, la desesperança, els sentiments de buit i culpa. Sovint coocorre amb altres trastorns psiquiàtrics, fet que es pot explicar parcialment per una base genètica solapada. La seva etiologia implica interaccions complexes entre predisposicions biològiques, incloent una base genètica altament poligènica, i factors de risc ambientals. En aquesta tesi doctoral, ens hem proposat estudiar el paper de RBFOX1 i la seva xarxa reguladora en el TDM i en fenotips psiquiàtrics comòrbids, així com caracteritzar els mecanismes subjacents mitjançant els quals aquest gen exerceix els seus efectes pleiotròpics, utilitzant models de peix zebra. Per obtenir una visió global, hem seguit un enfocament multifacètic, investigant els efectes de RBFOX1 a nivell genètic, transcriptòmic, de neurotransmissió, activitat cerebral i comportament. Els nostres resultats mostren que RBFOX1 és un regulador essencial d’una gran xarxa de gens afectant la seva expressió i splicing, els quals contribueixen substancialment a la base genètica compartida del TDM, l’ansietat, la irritabilitat i el neuroticisme. Els gens regulats per RBFOX1 associats al TDM i a aquests trets comòrbids mostren un gran solapament i estan principalment relacionats amb el neurodesenvolupament i la neurotransmissió. A més, hem identificat un enriquiment de gens regulats per RBFOX1 entre els gens causals de malalties rares amb símptomes de depressió, ansietat i irritabilitat, el que suggereix que RBFOX1 contribueix a aquests símptomes mitjançant vies compartides entre els trastorns psiquiàtrics i les malalties rares. Les nostres anàlisis integratives han destacat 19 gens regulats per RBFOX1, incloent CADM2, CTSB, MAPT, NSF, PAX6, SCAI, SNCA, SP4 i TCF4, amb un gran efecte pleiotròpic al TDM i als seus trets associats. Els experiments en dues línies mutants de rbfox1 en peix zebra han mostrat que els efectes de rbfox1 en els canvis de comportament reflecteixen diversos símptomes de diferents trastorns psiquiàtrics. Hem observat un ampli ventall d’alteracions conductuals consistents en ambdues línies, incloent hiperactivitat, tigmotaxi, alteracions socials, en canvi, agressivitat en només una d’elles. A més, les alteracions conductuals en els peixos mutants per rbfox1 es van poder revertir parcialment mitjançant l’exposició aguda a fluoxetina, un antidepressiu àmpliament prescrit que actua sobre el sistema serotoninèrgic. D’acord amb les nostres troballes sobre la implicació dels gens regulats per RBFOX1 en la neurotransmissió, hem observat una reducció dels nivells de serotonina, dopamina, GABA i glutamat en regions del cervell anterior de peixos zebra adults mutants per rbfox1. A més, les anàlisis d’imatge de cervell sencer in vivo han revelat una activitat neuronal incrementada en les regions del mesencèfal i el rombencèfal en larves de peix zebra mutants per rbfox1. Les anàlisis transcriptòmiques de peixos zebra adults mutants per rbfox1 han revelat nombrosos gens amb expressió o splicing diferencial en totes les regions cerebrals, amb un enriquiment en processos de desenvolupament cel·lular i mecanismes de reparació de l’ADN. Aquests canvis transcriptòmics probablement expliquen les alteracions en la neurotransmissió i l'activitat neuronal.
Citació
Citació
ADEL, Maja rebecca. The role of RBFOX1 and its regulatory network in major depression and comorbid psychiatric phenotypes. [consulta: 20 de febrer de 2026]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/226885]