Efectos protectores de los Ácidos grasos Omega-3 en el hígado y el tejido adiposo

Abstract

[spa] Recientemente se han demostrado los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega-3 en un gran número de patologías. Entre los mecanismos responsables de estos efectos protectores, destacan dos nuevas familias de mediadores lipídicos bioactivos derivados de estos ácidos grasos, denominadas resolvinas y protectinas, con importantes efectos protectores y antiinflamatorios en varios modelos de daño experimental.Tanto la enfermedad hepática crónica, como la obesidad y sus complicaciones hepáticas presentan un componente inflamatorio clave para su desarrollo, de manera que los ácidos grasos omega-3 podrían tener efectos protectores en estas patologías. Los objetivos del trabajo fueron investigar los efectos de los omega-3: i-) en la inflamación hepáticaii-) sobre el tejido adiposo y las complicaciones hepáticas asociadas a la obesidad.Para nuestro primer objetivo investigamos los efectos hepatoprotectores de los omega-3 sobre el daño genotóxico y el estrés oxidativo, sobre la necroinflamación hepática inducida por CCl4 en ratón, la generación hepática de mediadores lipídicos bioactivos derivados de los omega-3 y, por último, los efectos biológicos de los mediadores lipídicos bioactivos derivados de los omega-3 en eventos clave de la necroinflamación hepática.Los resultados del primer estudio indican que la administración de una dieta enriquecida con omega-3 induce la formación hepática de 17-HDHA y PD1, que reducen el daño genotóxico y el estrés oxidativo en lo hepatocitos, así como marcadores clave de inflamación en los macrófagos.Para el segundo objetivo investigamos los efectos de los omega-3 sobre la esteatosis hepática, sus efectos sensibilizadores a la insulina y sobre la expresión de adipoquinas, el perfil de eicosanoides y derivados bioactivos de los omega-3 en el tejido adiposo, y la contribución de RvE1 y PD1 en los efectos de los omega-3 sobre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina.Los resultados del segundo estudio indican que los omega-3 atenúan la esteatosis hepática, mejoran la tolerancia a la insulina, inducen genes sensibilizadores a la insulina en tejido adiposo e hígado, aumentan la expresión de adiponectina, activan AMPK e incrementan la formación de resolvinas y protectinas en el tejido adiposo. Además, RvE1 y PD1 reproducen los efectos beneficiosos de sus precursores omega-3 sobre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina.Las conclusiones de esta tesis son las siguientes:Los omega-3 protegen a los hepatocitos del daño genotóxico y del estrés oxidativo; disminuyen la necroinflamación y la degeneración hidrópica de los hepatocitos inducidas por CCl4; inhiben la expresión de COX-2 y 5-LO, así como la formación de PGE2; atenúan la esteatosis hepática en ratones obesos; mejoran la tolerancia a la insulina e inducen genes sensibilizadores a la insulina en el tejido adiposo y el hígado de ratones obesos; inducen la expresión génica y proteica de la adiponectina, sin modular las adipoquinas proinflamatorias resistina, MCP-1, TNF- e IL-6; activan AMPK en tejido adiposo y músculo en ratones obesos; son transformados a los mediadores lipídicos bioactivos 17-HDHA y PD1 en el hígado, y 17-HDHA, RvD1 y PD1 en el tejido adiposo de ratón.El 17-HDHA protege a los hepatocitos del daño genotóxico, del estrés oxidativo, reduce la liberación de TNF- en macrófagos y activa PPAR.RvE1 reduce la esteatosis hepática y los macrófagos en el hígado y aumenta la expresión génica de adiponectina y otros factores sensibilizadores a la insulina en el tejido adiposo de ratones obesos.PD1 induce la expresión de adiponectina en explantes de tejido adiposo de ratón obeso a niveles similares a los de la rosiglitazona.Estos resultados indican que los ácidos grasos omega-3 ejercen efectos protectores en la inflamación hepática y las complicaciones asociadas a la obesidad. Estos efectos beneficiosos están mediados, en parte, por la síntesis de resolvinas y protectinas.

[eng] Recently, omega-3 PUFA beneficial effects have been well-established in a number of pathologies. Among the mechanisms responsible for those protective effects, two novel families of bioactive lipid mediators termed resolvins and protectins, are thought to play a key role.Inflammation is a key factor for chronic liver disease, as well as obesity and obesity-induced alterations development. Thus, omega-3 PUFA might display important protective actions on these pathologies. The aim of the current study was to investigate omega-3 PUFA effects on: i-) hepatic inflammation.ii-) adipose tissue and obesity-induced alterations.First, we examined hepatoprotective actions of omega-3 PUFA on genotoxic damage and oxidative stress, CCl4-induced hepatic necroinflammation in mice, hepatic generation of omega-3 PUFA-derived bioactive lipid mediators, and their biological effects in key events for the pathophysiology of hepatic necroinflammation. The results of our first study indicate that an omega-3 PUFA-enriched diet induces 17-HDHA and PD1 hepatic formation, which are able to reduce genotoxic damage and oxidative stress in hepatocytes, as well as key inflammatory markers in macrophages.Second, we examined omega-3 PUFA actions on hepatic steatosis, insulin sensitivity and adipokines expression, eicosanoid and omega-3 PUFA-derived bioactive lipid mediators profile in adipose tissue, as well as RvE1 and PD1 contribution to omega-3 PUFA actions on hepatic steatosis and insulin resistance. The results of our second study indicate that omega-3 PUFA ameliorate hepatic steatosis and insulin tolerance, induce insulin-sensitizing genes in adipose and liver tissue, increase adiponectin expression, activate AMPK and induce resolvins and protectins formation in adipose tissue. Moreover, RvE1 y PD1 reproduce omega-3 PUFA beneficial effects on hepatic steatosis and insulin resistance. Taken together, these results indicate that omega-3 PUFA display potent protective actions on hepatic inflamation and obesity-induced alterations. These beneficial effects are mediated, at least in part, by resolvins and protectins synthesis from their omega-3 PUFA precursors.