Gens i migranya. Anàlisi mutacional i estudis d'associació en pacients

Abstract

[cat] La migranya és un trastorn neurològic comú que afecta un 15% de la població. Es caracteritza per l’aparició d’episodis de cefalees recurrents i incapacitants, molt sovint acompanyades d’altres símptomes com la sensibilitat a la llum, les nàusees o els vòmits. La seva prevalença és variable en funció de l’edat i el sexe, essent fins a tres vegades més freqüent en dones en etapa adolescent o adulta. Clínicament, la migranya es classifica en dos subtipus, migranya sense aura i migranya amb aura, aquesta última caracteritzada per l’aparició de símptomes neurològics que precedeixen i/o acompanyen la cefalea. La migranya comuna té una etiologia complexa, en què participen factors genètics, encara poc coneguts, i ambientals. Hi ha, però, una forma monogènica del trastorn, la migranya amb aura hemiplègica, de la qual ja s'han resolt molts casos, amb gens i mutacions descrites, i que per tant constitueix un bon punt de partida per abordar l'estudi de la migranya comuna. En aquest treball hem aprofundit en els aspectes genètics de les formes rara i comuna de migranya, en pacients amb i sense aura. S’han dut a terme cribratges mutacionals, basats en seqüenciació i anàlisi de CNVs, en pacients amb migranya hemiplègica o altres trastorns paroxístics relacionats, tot identificant diverses mutacions causals. D’altra banda, s’han realitzat estudis d’associació a escala genòmica i amb gens candidats amb l’objectiu de detectar variants de susceptibilitat a la migranya comuna. Entre les dianes dels nostres estudis hi ha els microRNAs, molècules reguladores de l'expressió gènica que no havien estat avaluades fins ara en pacients migranyosos. En últim terme, es presenten els resultats preliminars d’un estudi de transcriptòmica en un model animal de depressió cortical propagant.

[eng] Migraine is a common neurological disorder that affects 15% of the population. It’s caractherized by reccurent and inhabilitating episodes of headache, often accompanied by other symptoms like photophobia, nauseas or vomiting. The prevalence of migraine is dependent on sex and age, being more frequent in adolescent and adult women. Clinically, migraine is classified in two subtypes, with and without aura, the first characterized by the appearance of neurological disturbances that preceede or accompany the migraine episode. Common migraine presents a complex ethiology, in which both genetic and environmental factors are involved. Moreover, there is a monogenic form of the disease, hemiplegic migraine, which genetic bases are known in part. This rare form of migraine turns into a good starting point to address the study of common forms of migraine. In this Thesis we have studied the genetic factors that underlie both common and rare migraine, in patients with and without aura. We have performed mutational screening, based on sequencing and CNV analysis, in patients with hemiplegic migraine and other related paroxystic disorders that have allowed the identification of several causal mutations. Moreover, case-control association studies have been performed, at both genome-wide level or on candidate genes, in order to detect risk variants for common migraine. Among the different candidates assessed, we have focused our attention mainly on microRNAs, important gene expression regulatory molecules that had not been previously explored in migraine patients. Finally, we present the preliminary results of a transcriptomic study in a rat model of cortical spreading depression.