Mechanobiology of single cell migration on patterned fibronectin gradients

Abstract

[eng] Directed cell migration along gradients of extracellular matrix (ECM) density – a process called haptotaxis – plays a central role in morphogenesis, the immune response, and cancer invasion. It is commonly assumed that cells respond to these gradients by migrating directionally towards the regions of highest ligand density. In contrast with this view, here we show that the integration of ECM gradient sensing and persistent polarity dynamics can give rise to non-trivial migration trajectories, including migration against the gradient and persistent circles. We generated symmetric patterns of fibronectin density confined to rectangular areas of different width. As expected, upon adhering to these patterns, cells polarized and migrated robustly towards the direction of the highest protein density. However, after reaching the maximal density, cells exhibited different migration patterns depending on the gradient width. On confined 1D gradients, cells failed to repolarize and continued to migrate persistently against the fibronectin gradient. By contrast, on wide gradients, they made a 90º turn and migrated along the ridge defined by the maximal fibronectin density. For intermediate widths, non-trivial trajectories such as circles emerged. Overall, our study reveals that confinement modulates the ability of cells to sense and respond to haptotactic cues and provides a framework to understand how cells navigate complex and dynamic environments.

[cat] La migració cel·lular dirigida al llarg dels gradients de densitat de la matriu extracel·lular (ECM) – un procés anomenat haptotaxi – té un paper central en la morfogènesi, la resposta immune i la invasió del càncer. Se suposa habitualment que les cèl·lules responen a aquests gradients migrant direccionalment cap a les regions de major densitat de lligands. En contrast amb aquesta visió, aquí mostrem que la integració de la detecció del gradient ECM i la dinàmica de polaritat persistent pot donar lloc a trajectòries de migració no trivials, inclosa la migració contra el gradient i els cercles persistents. Hem generat patrons simètrics de densitat de fibronectina confinats a àrees rectangulars de diferent amplada. Com era d'esperar, en adherir-se a aquests patrons, les cèl·lules es van polaritzar i van migrar amb força cap a la direcció de la densitat de proteïnes més alta. Tanmateix, després d'assolir la densitat màxima, les cèl·lules van mostrar diferents patrons de migració en funció de l'amplada del gradient. En gradients 1D confinats, les cèl·lules no es van repolaritzar i van continuar migrant de manera persistent contra el gradient de fibronectina. En canvi, en gradients amplis, van fer un gir de 90º i van migrar per la carena definida per la densitat màxima de fibronectina. Per a amplades intermèdies, van sorgir trajectòries no trivials com els cercles. En general, el nostre estudi revela que el confinament modula la capacitat de les cèl·lules per detectar i respondre a senyals haptotàctiques i proporciona un marc per entendre com les cèl·lules naveguen per entorns complexos i dinàmics.