Regulació de la Producció de Gelatinases (MMP2 i MMP9) pels Limfòcits. Implicació en Malalties Inflamatòries i Síndromes Limfoproliferatives.

Abstract

[cat] Les metal·loproteïnases de matriu (MMPs) són uns enzims de gran rellevància biològica en totes les accions relacionades amb la reorganització de la matriu extracel·lular i també en la regulació de molts processos cel·lulars. Els limfòcits produeixen petites quantitats de gelatinases (MMP2 i MMP9) que són essencials en la migració a través dels teixits, tant en situacions fisiològiques com en els fenòmens patològics d'inflamació i disseminació tumoral. Prèviament vam demostrar que la interacció amb proteïnes de la matriu extracel·lular a través de receptors integrina era un dels mecanismes més efectius no només en la producció sinó també en l'activació de gelatinases en cèl·lules limfoïdes T. No obstant, els mecanismes que modulen la producció de MMPs a través d'integrines en els limfòcits no estaven identificats. En el conjunt d'aquests treballs hem volgut aprofundir en diferents aspectes de la producció de gelatinases pels limfòcits derivada del contacte cel·lular. Primerament hem estudiat les vies de transducció de senyals involucrades en aquest procés i després hem analitzat les seves implicacions en dos processos fisiopatològics que tenen un vincle important amb el microentorn matricial: una malaltia inflamatòria invasiva (arteritis de cèl·lules gegants) i una patologia neoplàsica (síndromes limfoproliferatives).Els resultats obtinguts en aquests treballs ens han permès arribar a les següents conclusions:1. La senyalització a través d'integrines en resposta a estímuls del microentorn (proteïnes de la matriu extracel·lular, concretament fibronectina) és un mecanisme molt eficient per a la producció i activació de gelatinases (MMP2 i MMP9) i MMP14 pels limfòcits T i B.2. La unió a fibronectina provoca un alliberament post-transcripcional ràpid de gelatinases en aquestes cèl·lules. La secreció d'aquests enzims és necessària per al procés d'invasió. 3. Els mecanismes de senyalització integrina estan modulats per FAK i la seva interacció amb Src. FAK, a través de l'acoblament de senyals duals, coordina l'alliberament de gelatinases i els processos d'adhesió cíclica necessaris per a la migració, suggerint que FAK adaptaria la secreció pulsàtil de gelatinases als canvis del citoesquelet en el procés invasiu limfocitari.4. La inflamació de les artèries de pacients d'arteritis de cèl·lules gegants s'acompanya d'un increment en l'expressió i activació de gelatinases i es troba en relació topogràfica amb l'expressió d'integrines leucocitàries. Aquest fet suggereix que la progressió de l'infiltrat limfocitari està relacionat amb l'expressió i l'activació de les gelatinases, les quals a més contribuirien a la destrucció de l'estructura arterial. El tractament amb corticoids s'acompanya d'una disminució en l'expressió de MMPs. 5. La talidomida redueix la producció de gelatinases induïda per fibronectina en cèl·lules limfoïdes B interferint amb diferents vies de senyalització mitjançada per integrines. Aquest podria ser un dels mecanismes d'acció d'aquest fàrmac que explicaria la seva eficàcia en el tractament del mieloma múltiple en el microentorn medul·lar. Com a conclusió general, les integrines leucocitàries poden coordinar la producció de gelatinases amb els mecanismes de migració cel·lular, afavorint el procés d'invasió cel·lular. Els processos inflamatoris i tumorals utilitzen aquest mecanisme, i la seva disrupció podria beneficiar l'evolució terapèutica d'aquestes patologies.