Efecto de dosis génica de DYRK1A (minibrain) en el proceso neurodegenerativo asociado al envejecimiento: Un estudio con ratones genéticamente modificados

Abstract

[spa] El síndrome de Down (SD) se caracteriza por retraso mental, alteraciones motoras y la aparición de neuropatología tipo Alzheimer a edades tempranas. En el adulto con SD, los cambios neurodegenerativos presentan características diferenciales respecto a las observadas en la EA, pese a que comparte sus signos neuropatológicos. Estas diferencias se deben a que el proceso neurodegenerativo es consecuencia específica de las alteraciones en el neurodesarrollo y la plasticidad neuronal. La hipótesis del efecto de dosis génica en el síndrome de Down (SD) se basa en que el desequilibrio de dosis de genes específicos conduciría a niveles elevados de proteínas concretas con consecuencias fenotípicas. Sin embargo sólo algunos de ellos podrán tener consecuencias observables debido a posibles efectos compensatorios. Proponemos que Dyrk1A es uno de esos genes dosis-sensibles que en base a su patrón de expresión y a los sustratos de fosforilación identificados, podría participar en las alteraciones motoras, cognitivas y el proceso neuropatológico tipo EA en personas con SD a través de la afectación de la neuritogénesis y la neuroplasticidad. DYRK1A es un gen del cromosoma 21 que codifica para una serin-treonin quinasa de actividad dual que se expresa principalmente en médula espinal, cerebelo y núcleos motores relacionados y en estructuras prosencefálicas. Recientemente se ha implicado Dyrk1A en procesos de proliferación y diferenciación neuronal, en la regulación del ciclo celular, en aprendizaje y memoria y en procesos neurodegenerativos. El objetivo general de esta Tesis Doctoral consiste en determinar el papel del gen DYRK1A en el proceso degenerativo presente en el SD, tanto durante el neurodesarrollo como el asociado al envejecimiento y sus mecanismos patogenéticos, utilizando como aproximación experimental modelos de ratón genéticamente modificados con diferente dosis de este gen. Se aborda la descripción y caracterización del impacto de cambios en los niveles de expresión de Dyrk1A en el proceso neurodegenerativo y se estudian los aspectos mecanísticos que posiblemente subyacen a estos procesos, tanto a nivel neuroquímico, centrándonos en dos sistemas de neurotransmisión específicamente relacionados con función cognitiva, como a nivel celular, donde principalmente abordamos aspectos relacionados con neuritogénesis. Nuestros resultados implican a Dyrk1A en el deterioro asociado a la edad de la función motora y la memoria reciente, posiblemente a través de la alteración en los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y colinérgico, respectivamente. Además, sugieren que la sobreexpresión de Dyrk1A tiene consecuencias patogenéticas en los procesos de neuritogénesis, probablemente a través de la modulación de la dinámica del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones podrían ser responsables de la falta de efectos cognitivo-conductuales observada en ratones transgénicos en el modelo den neuroplasticidad in vivo (enriquecimiento ambiental).

[eng] Aging in Down syndrome (DS) is accompanied by neuropathological features of Alzheimer's disease (AD). In fact, a close relationship exists between both pathologies, so that DS has been proposed as a model to study the predementia stages of AD. The goals of this work were to understand the pathogenic mechanism of AD related to genetic environments associated with DS. To this end we focused on a candidate gene overexpressed in DS, Dyrk1A. Dyrk1A is a serin treonin kinase that has been proposed to participate in neurogenesis, cognitive processes and DS neuropathology. We analyzed the role of Dyrk1A in the altered structural plasticity, neurogenic processes and cognitive function during the AD progression in DS, using murine models with different Dyrk1A dosage. Behavioural, histological and neurochemical studies showed a role of Dyrk1A in AD in DS. Our results involved Dyrk1A in the age-associated decline of motor function and recent memory, possible through an alteration in the dopaminergic and colinergic neurotransmitter systems respectively. Moreover, Dyrk1A overexpression had pathogenetic consecuences in the neuritogenesis process, probably affecting the actin cytoskeleton dynamic regulation. Theses alterations might be responsables of the lack of cognitive/behavioural effects observed in transgenic mice in the in vivo neuroplasticity model.