Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/54818
Teràpia dirigida a receptors ErbBs i teràpia antiangiogènica en tumors germinals testiculars
Títol de la revista
Autors
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[cat] En aquesta tesi s’ha realitzat l’avaluació de l’eficàcia de la teràpia antiangiogènica i la teràpia dirigida a receptors ErbBs en tumors germinals testiculars (TGTs). Tot i que els TGTs són dels tumors amb taxes de curació més elevades, la incidència de la malaltia va augmentant en les poblacions caucàsiques i encara hi ha pacients que presenten resistència al cisplatí, amb l’agreujant de que són pacients joves entre 15 a 35 anys. En primer lloc hem observat que els receptors ErbB1, ErbB2 i ErbB3 s’expressen de manera generalitzada en els TGTs ortotòpics de diferent component histològic, mantenint a més a més el patró d’expressió del tumor primari a xenògraft. En un d’aquest models, el coriocarcinoma TGT38, es va avaluar l’eficàcia de les teràpies dirigides contra els receptors ErbBs. En estudis previs s’havia observat que aquest tumor no responia a les teràpies dirigides a ErbB1, malgrat presentava uns elevats nivells d’expressió del receptor. En aquest estudi, per contra, hem observat que el tractament dirigit de manera dual al bloqueig d’ErbB1 i d’ErbB2, tractant amb lapatinib, comprometia en un 50% el creixement tumoral, així com provocava la inhibició de les vies de senyalització efectores ERK1/2, AKT i STAT3. Demostrem doncs que l’activitat d’ErbB2 dimeritza amb ErbB3, i aquest heterodímer té un paper clau en el creixement tumoral del TGT38, així com en la proliferació de cel•lular de tumor testicular in vitro, i que confereix la resistència de novo a les teràpies dirigides a ErbB1. L’altra teràpia estudiada en aquesta tesi és l’antiangiogènica, que hem avaluat utilitzant pazopanib, inhibidor dels receptors de VEGF, dels receptors de PDGFalfai -beta,i c-KIT. Hem observat com aquest fàrmac bloqueja significativament el creixement tumoral del tumor sensible a cisplatí TGT38, així com una activitat antitumoral sinèrgica amb lapatinib. Per altra banda també hem observat un bloqueig significatiu en el TGT44, un model tumoral que presenta resistència a cisplatí, característica mantinguda del tumor primari on ja va presentar refractorietat al quimioterapèutic. En ambdós models tumorals hem observat que pazopanib tenia una activitat antiangiogènica i antitumoral, així com també hem observat com bloquejava la proliferació de cèl•lules tumorals de TGTs in vitro presentant més efecte en les cèl•lules amb resistència a cisplatí que en les sensibles. En aquesta línia d’investigació hem observat com PDGFRbeta, un dels receptors diana de pazopanib, es sobre expressa en els fenotips resistents de parelles sensibles-resistents a cisplatí, tant de línies cel•lulars de TGTs com de tumors ortotòpics testiculars. Hem demostrat també que el principal efector d’aquest receptor és AKT, observant també una sobre activació d’aquest en les cèl•lules resistents a cisplatí comparat amb les sensibles; així com una activació en presència de PDGF-BB i una disminució en presència de shRNAs pel receptor o del tractament amb pazopanib. En aquest estudi hem descrit doncs l’activació de la via de PDGF-BB/ PDGFRbeta/AKT com a nou mecanisme de resistència adquirida a cisplatí. A més a més hem observat una elevada expressió de PDGFRbetaen la majoria de TGTs humans analitzats. El conjunt dels resultats presenten a pazopanib com a possible agent per una teràpia alternativa al tractament dels pacients de TGT sensibles o resistents a cisplatí, sol o en combinació amb teràpies dirigides a receptors ErbBs.
Descripció
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
JULIACHS MILÀ, Mercè. Teràpia dirigida a receptors ErbBs i teràpia antiangiogènica en tumors germinals testiculars. [consulta: 2 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/54818]