Contribució a l'estudi genètic de les malalties complexes: Asma i psoriasi a la població espanyola

Abstract

[cat] En aquesta tesi s'ha realitzat un estudi genètic de les malalties complexes de forma específica en la població espanyola. El treball s'ha centrat en l'estudi de dues malalties inflamatòries, complementàries tant a nivell experimental, quant a l'aproximació realitzada en els mètodes de mapatge genètic, com també a nivell de l'etiopatogènia inflamatòria de la malaltia. L'estudi de la psoriasi en la població espanyola ha evidenciat la presència de dos loci de predisposició, un a la regió de 6p21 (PSORS1), definit com un locus de múltiples gens lligats (HLA-Cw*6, HCR, CDSN), i un altre possible a la regió 4q35 (PSORS3), que presenta una interacció positiva, però no epistàtica amb PSORS1, implicant dues vies diferents i independents en l'etiopatogènia de la malaltia. A més s'ha posat de manifest un efecte parental en l'herència de la predisposició genètica en PSORS1, possiblement mitjançant un efecte d'imprinting matern en la regió. D'altra banda, s'ha determinat la presència d'un haplotip comú en distintes poblacions, format per quatre de les variants codificants del gen HCR (HCR*WWCC), convertint-se en un dels determinants majors i més estesos dintre de PSORS1. L'estudi de l'asma ha demostrat la important heterogeneïtat fenotípica inclosa en la definició de la malaltia, posant de manifest però la important determinació genètica dels fenotips associats a la malaltia (principalment del control de la resposta de les IgEs). De forma clara s'ha evidenciat la important variació del risc genètic associat a determinades variants en els distints moments de l'evolució de la malaltia, sent en molts casos oposats en l'edat adulta i en l'edat infantil. A més s'ha pogut associar la predisposició a l'asma amb variants del gen CFTR (Cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator gene), amb una alta prevalença de variants d'error de sentit en els individus (adults i infantils) amb asma. En resum, l'anàlisi genètica ha demostrat la utilitat de la combinació d'estudis d'anàlisi de lligament amb els mètodes d'associació, així com la necessitat d'una definició i restricció important en la definició del fenotip "genètic" a estudiar, això és la definició del tret fenotípic determinat genèticament. A més s'ha posat de manifest la importància del coneixement de les bases de predisposició genètica de determinats trets associats a la malaltia per a la millor definició de la mateixa, i també en el procés de la identificació de l'heterogeneïtat genètica de la malaltia. D'altra banda, encara que les variants estudiades difícilment poden ser utilitzades per a un diagnòstic genètic, sí que poden ser emprades com a pronòstic en l'evolució, o de la severitat de la malaltia, afavorint una intervenció mèdica més eficient i preventiva més que correctora.