Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/230598
Cancer type specificity and temporal selection patterns of driver genes from large-scale panel sequencing data
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[eng] Progress in cancer genomics, driven by the accessibility of next-generation sequencing as well as the production and analysis of large-scale cancer patient genomic and clinical data, has enabled identification of hundreds of driver genes. This knowledge has been used to gain insights into cancer biology, and in clinical practice to predict patient survival and adequate treatments. However, our understanding of cancer drivers' role across tissues and cancer types, their preferred timing, and their interaction with other drivers remains incomplete. This thesis addresses these fundamental questions by developing and applying novel statistical methods to analyze the selection pressures shaping tumor evolution. We aim to quantify selection pressure on cancer genes across a wide range of cancer types. Next, we aim to unravel the timing of mutations by integrating selection analysis with mutation clonality. Finally, we want to map the epistatic interactions between early and late driver events to understand the cooperative mechanisms that shape cancer evolution.
We developed a method to quantify selection pressure by measuring the excess of nonsynonymous mutations compared to effectively synonymous mutations within gene exonic regions, accounting for trinucleotide context and mutational exposure. Applying this approach to 60,000 samples from MSK and DFCI panel sequencing data, we identified distinct selection patterns across cancer types. Beyond the established dichotomy of cancer-specific and universal drivers, we discovered moderate selection signals in several previously considered cancer type-restricted genes, such as KMT2C, MAP2K1, and TET2. These genes can be misclassified in smaller cohorts using methods that separately quantify selection in each cancer type, thereby missing the signal of consistent moderate selection and underestimating rare drivers. Our analysis, supported by recent independent studies, suggests broader oncogenic roles for already annotated cancer driver genes.
We then integrated clonality inference with selection analysis, performing pooled analyses grouped by cancer types and genes. Our temporal selection analysis revealed differences between cancer types, broadly grouped into two categories. Cancer types including lung cancers, melanoma, and pancreatic cancer showed strong clonal selection bias, emphasizing the role of early driver events. Conversely, sarcoma, thyroid, and hepatobiliary cancers exhibited continuous selection pressure in the subclonal phase, suggesting adaptation in advanced cancer stages, metastasis, or treatment resistance. At the gene level, we defined a spectrum ranging from preferentially early drivers to time-invariant genes. These findings were validated in whole exome data from The Cancer Genome Atlas. Early genes such as TP53, PTEN, and FBXW7 exhibited decreased selection in the subclonal phase, unlike ERBB2, SETD2, and PIK3CA, which showed equivalent or stronger selection in subclonal phases. Understanding mutation clonality proved valuable for deciphering the temporal dynamics of cancer evolution as an inherently time-dependent process, defining some cancer genes as crucial for initiation and others as accelerators of proliferation in advanced tumors.
Finally, we examined the genetic interaction landscape of early and time-invariant genes defined in our previous analysis. We observed differences between these gene classes: time-invariant genes showed a balanced distribution of both positive and negative epistatic interactions, while early genes exhibited predominantly mutually exclusive relationships with other genes, suggesting their distinct roles in cancer evolution. PIK3CA, a frequent and universal oncogene, formed synergistic interactions with PTEN across three cancer types. We propose this mechanism explains late selection pressure, as it depends on the specific genetic background of tumors. Conversely, TP53 showed antagonistic interactions with ATM across five cancer types, exemplifying functional redundancy within the same pathway, the role of early genes in defining evolutionary constraints, and potential therapeutic opportunities.
This work establishes a computationally efficient framework for analyzing sparse panel sequencing data and challenges the traditional binary classification of cancer drivers by revealing that cancer evolution is shaped by a spectrum of selection strengths, temporal dynamics, and epistatic interactions that determine how tumors evolve and adapt over time.
[cat] El progrés en la genòmica del càncer, impulsat per l'accessibilitat de la seqüenciació de nova generació, així com per la producció i anàlisi de dades genòmiques i clíniques de pacients amb càncer a gran escala, ha permès la identificació de centenars de gens impulsors (drivers). Aquest coneixement s'ha utilitzat per aprofundir en la comprensió de la biologia del càncer i, en la pràctica clínica, per predir la supervivència del pacient i els tractaments adequats. No obstant, la comprensió del paper dels drivers del càncer als diferents teixits i tipus de càncer, la seva preferència temporal i la seva interacció amb altres drivers, roman incompleta. Aquesta tesi aborda aquestes qüestions fonamentals mitjançant el desenvolupament i l'aplicació de nous mètodes estadístics per analitzar les pressions de selecció que configuren l'evolució tumoral. El nostre objectiu és quantificar la pressió de selecció sobre els gens del càncer en una àmplia gamma de tipus de càncer. Així mateix, pretenem determinar el moment d’aparició de les mutacions mitjançant l’integració de l'anàlisi de selecció amb la clonalitat de les mutacions. Finalment, volem mapar les interaccions epistàtiques entre esdeveniments drivers primerencs i tardans per comprendre els mecanismes cooperatius que configuren l'evolució del càncer. Hem desenvolupat un mètode per quantificar la pressió de selecció mesurant l'excés de mutacions no sinònimes en comparació amb les mutacions efectivament sinònimes dins de les regions exòniques dels gens, tenint en compte el context de trinucleòtids i l'exposició mutacional. Aplicant aquesta estratègia a 60.000 mostres de dades de seqüenciació de panells de MSK i DFCI, hem identificat patrons de selecció diferents entre els tipus de càncer. Més enllà de la dicotomia establerta de drivers universals i específics del tipus de càncer, hem descobert senyals de selecció moderada en diversos gens prèviament considerats restringits a un tipus de càncer, com ara KMT2C, MAP2K1 i TET2. Aquests gens poden ser classificats erròniament en cohorts més petites utilitzant mètodes que quantifiquen la selecció per separat en cada tipus de càncer, perdent així el senyal d'una selecció moderada consistent i subestimant els drivers rars. La nostra anàlisi, recolzada per estudis independents recents, suggereix papers oncogènics més amplis per a gens drivers del càncer ja anotats. A més a més, hem integrat la inferència de clonalitat amb l'anàlisi de selecció, realitzant anàlisis agrupades per tipus de càncer i gens. La nostra anàlisi de selecció temporal ha revelat diferències entre els tipus de càncer, agrupats àmpliament en dues categories. Els tipus de càncer que inclouen càncer de pulmó, melanoma i càncer de pàncrees, entre d’altres, van mostrar un fort biaix de selecció clonal, subratllant el paper dels esdeveniments drivers primerencs. Per contra, el sarcoma, el càncer de tiroides i els càncers hepatobiliars van mostrar una pressió de selecció contínua en la fase subclonal, suggerint una adaptació en etapes avançades del càncer, metàstasis o resistència al tractament. A nivell de gen, vam definir un espectre que va des de drivers preferentment primerencs fins a gens invariants en el temps. Aquestes troballes van ser validades amb dades d'exoma complet del The Cancer Genome Atlas. Gens primerencs com TP53, PTEN i FBXW7 van exhibir una selecció disminuïda en la fase subclonal, a diferència d'ERBB2, SETD2 i PIK3CA, que van mostrar una selecció equivalent o més forta en fases subclonals. Comprendre la clonalitat de les mutacions va ser clau per entendre la dinàmica temporal de l'evolució del càncer com un procés inherentment dependent del temps, definint alguns gens del càncer com a crucials per a la iniciació tumoral i altres com a acceleradors de la proliferació en tumors avançats. Finalment, hem examinat l’escenari d'interacció genètica dels gens primerencs i invariants en el temps definits en la nostra anàlisi prèvia. Vam observar diferències entre ambdues classes de gens: els gens invariants en el temps van mostrar una distribució equilibrada d'interaccions epistàtiques tant positives com negatives, mentre que en els gens primerencs predominen les relacions mútuament exclusives amb altres gens, suggerint papers distints de cada classe en l'evolució del càncer. PIK3CA, un oncogen freqüent i universal, va mostrar interaccions sinèrgiques amb PTEN en tres tipus de càncer. Proposem que aquest mecanisme explica la pressió de selecció tardana, ja que depèn del rerefons genètic específic dels tumors. Per contra, TP53 va mostrar interaccions antagonistes amb ATM en cinc tipus de càncer, exemplificant la redundància funcional dins de la mateixa via de senyalització, el paper dels gens primerencs en la definició de les restriccions evolutives i les possibles oportunitats terapèutiques. Aquest treball estableix un marc computacionalment eficient per analitzar dades de seqüenciació de panells escasses i desafia la classificació binària tradicional dels drivers del càncer, revelant que l'evolució del càncer està configurada per un espectre de forces de selecció, dinàmiques temporals i interaccions epistàtiques que determinen com els tumors evolucionen i s'adapten amb el temps.
[cat] El progrés en la genòmica del càncer, impulsat per l'accessibilitat de la seqüenciació de nova generació, així com per la producció i anàlisi de dades genòmiques i clíniques de pacients amb càncer a gran escala, ha permès la identificació de centenars de gens impulsors (drivers). Aquest coneixement s'ha utilitzat per aprofundir en la comprensió de la biologia del càncer i, en la pràctica clínica, per predir la supervivència del pacient i els tractaments adequats. No obstant, la comprensió del paper dels drivers del càncer als diferents teixits i tipus de càncer, la seva preferència temporal i la seva interacció amb altres drivers, roman incompleta. Aquesta tesi aborda aquestes qüestions fonamentals mitjançant el desenvolupament i l'aplicació de nous mètodes estadístics per analitzar les pressions de selecció que configuren l'evolució tumoral. El nostre objectiu és quantificar la pressió de selecció sobre els gens del càncer en una àmplia gamma de tipus de càncer. Així mateix, pretenem determinar el moment d’aparició de les mutacions mitjançant l’integració de l'anàlisi de selecció amb la clonalitat de les mutacions. Finalment, volem mapar les interaccions epistàtiques entre esdeveniments drivers primerencs i tardans per comprendre els mecanismes cooperatius que configuren l'evolució del càncer. Hem desenvolupat un mètode per quantificar la pressió de selecció mesurant l'excés de mutacions no sinònimes en comparació amb les mutacions efectivament sinònimes dins de les regions exòniques dels gens, tenint en compte el context de trinucleòtids i l'exposició mutacional. Aplicant aquesta estratègia a 60.000 mostres de dades de seqüenciació de panells de MSK i DFCI, hem identificat patrons de selecció diferents entre els tipus de càncer. Més enllà de la dicotomia establerta de drivers universals i específics del tipus de càncer, hem descobert senyals de selecció moderada en diversos gens prèviament considerats restringits a un tipus de càncer, com ara KMT2C, MAP2K1 i TET2. Aquests gens poden ser classificats erròniament en cohorts més petites utilitzant mètodes que quantifiquen la selecció per separat en cada tipus de càncer, perdent així el senyal d'una selecció moderada consistent i subestimant els drivers rars. La nostra anàlisi, recolzada per estudis independents recents, suggereix papers oncogènics més amplis per a gens drivers del càncer ja anotats. A més a més, hem integrat la inferència de clonalitat amb l'anàlisi de selecció, realitzant anàlisis agrupades per tipus de càncer i gens. La nostra anàlisi de selecció temporal ha revelat diferències entre els tipus de càncer, agrupats àmpliament en dues categories. Els tipus de càncer que inclouen càncer de pulmó, melanoma i càncer de pàncrees, entre d’altres, van mostrar un fort biaix de selecció clonal, subratllant el paper dels esdeveniments drivers primerencs. Per contra, el sarcoma, el càncer de tiroides i els càncers hepatobiliars van mostrar una pressió de selecció contínua en la fase subclonal, suggerint una adaptació en etapes avançades del càncer, metàstasis o resistència al tractament. A nivell de gen, vam definir un espectre que va des de drivers preferentment primerencs fins a gens invariants en el temps. Aquestes troballes van ser validades amb dades d'exoma complet del The Cancer Genome Atlas. Gens primerencs com TP53, PTEN i FBXW7 van exhibir una selecció disminuïda en la fase subclonal, a diferència d'ERBB2, SETD2 i PIK3CA, que van mostrar una selecció equivalent o més forta en fases subclonals. Comprendre la clonalitat de les mutacions va ser clau per entendre la dinàmica temporal de l'evolució del càncer com un procés inherentment dependent del temps, definint alguns gens del càncer com a crucials per a la iniciació tumoral i altres com a acceleradors de la proliferació en tumors avançats. Finalment, hem examinat l’escenari d'interacció genètica dels gens primerencs i invariants en el temps definits en la nostra anàlisi prèvia. Vam observar diferències entre ambdues classes de gens: els gens invariants en el temps van mostrar una distribució equilibrada d'interaccions epistàtiques tant positives com negatives, mentre que en els gens primerencs predominen les relacions mútuament exclusives amb altres gens, suggerint papers distints de cada classe en l'evolució del càncer. PIK3CA, un oncogen freqüent i universal, va mostrar interaccions sinèrgiques amb PTEN en tres tipus de càncer. Proposem que aquest mecanisme explica la pressió de selecció tardana, ja que depèn del rerefons genètic específic dels tumors. Per contra, TP53 va mostrar interaccions antagonistes amb ATM en cinc tipus de càncer, exemplificant la redundància funcional dins de la mateixa via de senyalització, el paper dels gens primerencs en la definició de les restriccions evolutives i les possibles oportunitats terapèutiques. Aquest treball estableix un marc computacionalment eficient per analitzar dades de seqüenciació de panells escasses i desafia la classificació binària tradicional dels drivers del càncer, revelant que l'evolució del càncer està configurada per un espectre de forces de selecció, dinàmiques temporals i interaccions epistàtiques que determinen com els tumors evolucionen i s'adapten amb el temps.
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
COLIC, Daniel. Cancer type specificity and temporal selection patterns of driver genes from large-scale panel sequencing data. [consulted: 25 of July of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/230598