Efectos renales de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la cirrosis. Estudios "in vivo" en ratas inducidas a cirrosis y estudios "in vitro" en células mesangiales.

Abstract

[spa] En la cirrosis descompensada, la síntesis renal de prostaglandinas (PGs), juega un papel clave en el mantenimiento de la función renal. En concreto, las PGs renales contrarrestan la exacerbada actividad vasoconstrictora asociada a la activación de los sistemas vasoactivos endógenos que tiene lugar en esta patología. De hecho, se ha podido observar que en pacientes cirróticos, la inhibición aguda de las PGs con AINEs se asocia a un empeoramiento significativo en la función renal, por lo que en la pr¨¢ctica clínica los pacientes con cirrosis y ascitis no pueden recibir tratamientos prolongados con AINEs, debido al elevado riesgo de desarrollar fallo renal y ascitis refractaria. A pesar de que el papel de las PGs en el mantenimiento de la función renal en la cirrosis está bien establecido, se desconoce cuál es la isoforma de la ciclooxigenasa (COX) responsable de la síntesis de PGs involucradas en la homeostasis renal en esta enfermedad. Con el propósito de esclarecer este aspecto, además de caracterizar el efecto de los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2, y especialmente si su uso puede o no causar efectos deletéreos renales en la cirrosis con ascitis, se ha llevado a cabo el presente proyecto. Los objetivos del mismo fueron:I. Caracterizar la expresión y distribución renal de COX-1 y COX-2 en ratas control y cirróticas.II. Comparar los efectos producidos por la administración de un inhibidor selectivo COX-1 (SC-560), con los de un inhibidor selectivo COX-2 (celecoxib), sobre la función renal, respuesta diurética y natriurética a la furosemida y metabolismo del agua, en ratas con cirrosis y ascitis.III. Investigar, in vitro, los mecanismos de acción de celecoxib en células renales, evaluando los efectos de celecoxib sobre la biosíntesis de eicosanoides vasoactivos, la liberación de renina, la activación de PPARgamma y la expresión de alfa-SMA en células mesangiales de rata.IV. Establecer si la albúmina, utilizada en la clínica como expansor plasmático en esta patología, modula las acciones moleculares de celecoxib en esta línea celular. De manera global, de los resultados de esta tesis doctoral se puede concluir que, en la cirrosis experimental, y en concreto en la cirrosis con ascitis, el mantenimiento de la función renal es dependiente de las PGs derivadas de la COX-1, y que el uso de celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, en estos animales, no compromete su función renal. Asimismo, se demuestran nuevos mecanismos de acción de celecoxib, aparte de la inhibición de la COX-2, que sugieren que este compuesto puede inducir menores efectos renales adversos que los AINEs convencionales, en patologías como la cirrosis descompensada, en las que las PGs renales son de una importancia crítica en el mantenimiento de la función renal dentro de los límites normales. Estos resultados aportan información para futuras evaluaciones de este compuesto, con las que esclarecer si celecoxib puede ser considerado como opción antiinflamatoria en pacientes con enfermedad hepática crónica.