Efecte de l'activació de PPARβ/δ sobre l'oxidació d'àcids grassos i el procés inflamatori

Abstract

[cat] Nombroses evidències mostren l'important paper dels receptors nuclears PPAR en el control de l'homeòstasi energètica a través de les seves accions reguladores sobre el metabolisme lipídic i glucídic, a més de la seva implicació en processos inflamatoris, tumorals i en la reproducció i el desenvolupament embrionari. La falta de lligands específics de PPARβ/δ fins fa relativament poc ha fet que els efectes fisiològics d'aquest subtipus hagin estat poc estudiats en relació als altres subtipus de PPAR, PPARα i PPARγ. Actualment però, la disponibilitat d'agonistes selectius de PPARβ/δ com GW501516, ha ajudat a conèixer i entendre l'important paper fisiològic que juga aquest receptor com regulador de múltiples funcions cel·lulars, especialment en la regulació del metabolisme i la resposta inflamatòria. Encara, però, resta per determinar els mecanismes moleculars responsables d'aquets efectes provocats per l'administració d'aquests fàrmacs, ja que només han estat parcialment estudiats. Els objectius d'aquesta tesi doctoral han estat: 1. Establir els mecanismes responsables de l'efecte hipotrigliceremiant de l'agonista de PPARβ/δ GW501516 en ratolins alimentats amb una dieta rica en greixos (HFD). 2. Establir els mecanismes responsables pels quals l'activador de PPARβ/δ GW501516 és capaç d'inhibir la resposta inflamatòria en queratinòcits humans estimulats amb TNF-α. Respecte el primer objectiu els resultats obtinguts indiquen que l'agonista PPARβ/δ GW501516 podria reduir els nivells de triglicèrids en plasma en un model animal de hipertrigliceridèmia evitant la reducció de l'AMPK i activant la via PGC1-α-Lipin 1-PPARα. D'altra banda, respecte el segon objectiu els resultats també demostren que GW501516 pot evitar la inflamació induïda per TNF-α en queratinòcits humans reduint l'activació del factor de transcripció pro-inflamatori NF-κB per l'activació de l'AMPK i SIRT1.

[eng] The effects of PPARβ/δ subtype and its role in the metabolic syndrome and the inflammatory diseases has been elucidated in the last years, in part, by the availability of PPARβ/δ agonist GW501516, althought the mechanism involved is still unkonwn. In this study we examined the effects of PPARβ/δ activator GW501516 on high-fat diet (HFD)-induced hypertriglyceridemia. Our results showed that the hipertrigliceridemia caused by the HFD was reduced by the drug treatment. Also the PPARβ/δ activation prevented the reduction in the AMPK-Lipin1-PGC-1α pathway caused by the HFD, leading to an increase in hepatic fatty acid oxidation. This effect, together with increased hepatic expression in VLDL-receptor might be responsible for the hypotriglyceridemic effect of GW501516. Moreover, the PPARβ/δ activation by GW501516 also prevented TNF-α-induced NF-κB activation in human HaCaT cells by reducing p65 acetylation through AMPK and SIRT1.