Selenoproteïnes i estrès oxidatiu a "Drosophila": regulació negativa de la via Ras/MAPK i activació de l'apoptosi

Abstract

La tesi doctoral "Selenoproteïnes i estrès oxidatiu a Drosophila: regulació negativa de la via Ras/MAPK i activació de l'apoptosi" està dividida en els següents apartats: 1. La Introducció tracta la temàtica de les selenoproteïnes i els radicals lliures, i presenta el mutant "selD[ptuf]" de "Drosophila melanogaster" com a model d'estudi. Les selenoproteïnes són proteïnes que es caracteritzen per la presencia de Seleni en forma de l'aminoàcid selenocisteïna (Sec). Les selenoproteïnes identificades de les quals es coneix la seva funció actuen com antioxidants protegint les cèl·lules de l'acció nociva dels radicals lliures. Els radicals lliures són la conseqüència del metabolisme aeròbic i per tant es generen constantment. Si bé en determinades situacions els radicals lliures tenen una funció fisiològica, també són nocius per la cèl·lules que han desenvolupat mecanismes de defensa entre els que destaquen les selenoproteïnes. La mutació "selD[ptuf]" és una mutació nul·la en un element de la ruta de biosíntesi de les selenoproteïnes. Així el mutant "selD[ptuf]" no té selenoproteïnes i acumula radicals lliures el que el converteix en un model perfecte per a l'estudi dels efectes de l'estrès oxidatiu durant el desenvolupament. 2. Objectius. Els objectius concrets d'aquests tesi doctoral han estat:- estudiar la relació entre les selenoproteïnes i la via de transducció del senyal Ras/MAPK - analitzar quina o quines vies apoptòtiques s'engeguen en resposta a una situació d'estrès oxidatiu - identificar selenoproteïnes concretes que poguessin explicar els fenotips observats 3. L'apartat de Resultats està dividit en tres capítols: - Capítol 1: En aquest capítol es mostra com l'increment de radicals lliures causat per la mutació "selD[ptuf]" regula negativament la via Ras/MAPK (Morey "et al.", 2001 Dev Biol 238:145-156). També es demostra que el mutant és sensible a situacions d'estrès oxidatiu (Morey "et al.", 2003 FEBS Lett 534:111-114). - Capítol 2: En aquest capítol es mostra com l'increment de radicals lliures causat per la mutació indueix apoptosi a través de la via Dmp53/Rpr (Morey "et al.", enviat a J. Cell Sci) - Capítol 3: En aquest capítol es presenta la identificació dues noves selenoproteïnes: dselM i dselG ("Castellano et al.", 2001 EMBO Rep. 2: 697-702), les quals podrien ser les responsables dels fenotips observats . 4. L'apartat de Discussió està dividit en cinc seccions cada una de les quals prosa una funció del gen selD. - La mutació "selD[ptuf]" genera una situació d'estrès oxidatiu. - Importància de les selenoproteïnes de Drosophila en el control de ROS - L'increment de ROS modula negativament la via Ras/MAPK - L'increment de ROS activa l'apoptosi a través de la via Dmp53/Rpr - Una visió integrada: defectes en proliferació i activació de l'apoptosi en el mutant "selD[ptuf]" 5. Conclusions. D'aquest treball se n'extreuen les següents conclusions: - El gen "selD" modula la via Ras/MAPK a través de la síntesi de selenoproteïnes i la seva funció antioxidant - L'increment de radicals lliures causat per la mutació "selD[ptuf]" engega l'apoptosi majoritàriament a través de la via depenent de caspases Dmp53/Rpr. - A part de la selenoproteïna Sps2, "Drosophila" té dues altres selenoproteïnes: dselG i dselM.