Embargament
Document embargat fins el 2027-01-14Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/232018
A Pan-Cancer Single-Cell Atlas of the Human Perivascular Niche: Defining Mural Cell Identity and Remodeling in Tumors
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
Contribució addicional
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[eng] The perivascular niche is a critical component of the tumor microenvironment, where endothelial cells, mural cells (including pericytes and smooth muscle cells), and fibroblasts interact to regulate vascular integrity, immune cell trafficking, and tumor progression. While endothelial cells and fibroblasts have been extensively characterized by single-cell RNA sequencing, mural cells remain poorly understood due to their scarcity, technical loss, and lack of universal markers. In this thesis, we generated the first pan-cancer single-cell atlas of the mural cell compartment, integrating nearly four million cells from nine human tumor types and matched controls. Our analyses revealed that, contrary to the prevailing view, pericytes are not depleted but consistently enriched across tumors. This expansion is accompanied by the emergence of a conserved 53-gene signature across tissues, which we define as the Tumor-Associated Pericyte Signature (TAPS). TAPS discriminates pericytes from related lineages and captures their reprogramming into extracellular matrix remodeling and immune-modulatory states. Trajectory inference further showed that tumor cues redirect basal pericytes from angiogenic programs toward ECM-enriched phenotypes, increasing transcriptional heterogeneity and driving the emergence of specialized subsets. Ligand–receptor analysis identified macrophage-derived TGF-β and TNF as conserved upstream drivers of this remodeling, orchestrating complementary structural and immune programs. Together, these findings reposition pericytes from passive vascular supporters to dynamic and plastic organizers of the TME, highlighting their role as central stromal effectors and potential therapeutic targets across human cancers.
[cat] El nínxol perivascular és un component crític del microambient tumoral, on les cèl·lules endotelials, les cèl·lules murals (incloent-hi els perícits i les cèl·lules musculars llises) i els fibroblasts interactuen per regular la integritat vascular, el trànsit immunitari i la progressió tumoral. Tot i que les cèl·lules endotelials i els fibroblasts han estat àmpliament caracteritzats mitjançant seqüenciació d’ARN unicel·lular, les cèl·lules murales continuen essent poc enteses a causa de la seva escassetat, la pèrdua tècnica i la manca de marcadors universals. En aquesta tesi hem generat el primer atles unicel·lular pancàncer del compartiment mural, integrant gairebé quatre milions de cèl·lules de nou tipus de tumors humans i teixits control aparellats. Les nostres anàlisis han revelat que, contràriament a la visió predominant, els perícits no estan deplecionats sinó que es troben consistentment enriquits als tumors. Aquesta expansió va acompanyada de l’emergència d’una signatura conservada de 53 gens a través dels teixits, que definim com la Signatura de Perícits Associats a Tumor (TAPS). La TAPS discrimina els perícits d’altres llinatges relacionats i capta la seva reprogramació cap a estats de remodelació de la matriu extracel·lular i d’immunomodulació. La inferència de trajectòries va mostrar, a més, que els senyals tumorals redirigeixen els perícits basals des de programes angiogènics cap a fenotips enriquits en ECM, augmentant l’heterogeneïtat transcripcional i promovent l’aparició de subtipus especialitzats. L’anàlisi de lligand–receptor va identificar TGFB1 i TNF derivats de macròfags com a inductors conservats d’aquesta reprogramació, orquestrant programes estructurals i immunitaris complementaris. En conjunt, aquests resultats reposicionen els perícits, que passen de ser simples suports vasculars passius a organitzadors dinàmics i plàstics del TME, i en ressalten el paper com a efectors estromals centrals i potencials dianes terapèutiques en càncers humans.
[cat] El nínxol perivascular és un component crític del microambient tumoral, on les cèl·lules endotelials, les cèl·lules murals (incloent-hi els perícits i les cèl·lules musculars llises) i els fibroblasts interactuen per regular la integritat vascular, el trànsit immunitari i la progressió tumoral. Tot i que les cèl·lules endotelials i els fibroblasts han estat àmpliament caracteritzats mitjançant seqüenciació d’ARN unicel·lular, les cèl·lules murales continuen essent poc enteses a causa de la seva escassetat, la pèrdua tècnica i la manca de marcadors universals. En aquesta tesi hem generat el primer atles unicel·lular pancàncer del compartiment mural, integrant gairebé quatre milions de cèl·lules de nou tipus de tumors humans i teixits control aparellats. Les nostres anàlisis han revelat que, contràriament a la visió predominant, els perícits no estan deplecionats sinó que es troben consistentment enriquits als tumors. Aquesta expansió va acompanyada de l’emergència d’una signatura conservada de 53 gens a través dels teixits, que definim com la Signatura de Perícits Associats a Tumor (TAPS). La TAPS discrimina els perícits d’altres llinatges relacionats i capta la seva reprogramació cap a estats de remodelació de la matriu extracel·lular i d’immunomodulació. La inferència de trajectòries va mostrar, a més, que els senyals tumorals redirigeixen els perícits basals des de programes angiogènics cap a fenotips enriquits en ECM, augmentant l’heterogeneïtat transcripcional i promovent l’aparició de subtipus especialitzats. L’anàlisi de lligand–receptor va identificar TGFB1 i TNF derivats de macròfags com a inductors conservats d’aquesta reprogramació, orquestrant programes estructurals i immunitaris complementaris. En conjunt, aquests resultats reposicionen els perícits, que passen de ser simples suports vasculars passius a organitzadors dinàmics i plàstics del TME, i en ressalten el paper com a efectors estromals centrals i potencials dianes terapèutiques en càncers humans.
Recurs relacionat
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
MARTÍNEZ LARRINAGA, Ane. A Pan-Cancer Single-Cell Atlas of the Human Perivascular Niche: Defining Mural Cell Identity and Remodeling in Tumors. [consulted: 26 of October of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/232018