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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/62683
Cellular and Molecular Mechanisms of Novel Therapies to Ameliorate Liver Sinusoidal Dysfunction in Cirrhotic Portal Hypertension
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[spa] El aumento de la resistencia vascular intrahepática, debido principalmente a un aumento en el tono vascular junto a un cambio en la función endotelial hepática y a la fibrosis, es el factor principal en el desarrollo de la hipertensión portal en la cirrosis. La presente tesis doctoral se dirigió a revelar los mecanismos celulares y moleculares necesarios para la identificación de nuevas dianas terapéuticas así como investigar sobre el cross-talk entre las células hepáticas en condiciones estáticas y fisiológicas (shear stress). En el estudio 1 describimos como el bloqueo de la vía de señalización de la leptina en la cirrosis reduce significativamente la presión portal, probablemente por una mejora del tono vascular hepático debido a una mayor disponibilidad de óxido nítrico. Con el estudios 2 y 3 demostramos que las estatinas (simvastatina in primis) mejoran la función endotelial hepática, inhiben el desarrollo de fibrosis hepática e inducen también su regresión en modelos experimentales de cirrosis, a través del factor de transcripción Kruppel-like factor 2 (KLF2). KLF2 media los efectos de la simvastatina pero es también capaz de orquestar una respuesta vasoprotectora y anti-fibrótica eficiente por sí mismo, mejorando la cirrosis y disminuyendo la hipertensión portal. De hecho, la sobre-expresión de KLF2 (mediante el tratamiento con adenovirus o simvastatina) mejora la cirrosis en modelos experimentales in vitro e in vivo. Además vimos que la sobre- expresión de KLF2 mejora no solo el fenotipo de las células tratadas sino también el de las células cercanas, que no sobre-expresan KLF2, gracias a mecanismos paracrinos, bajo condiciones estáticas o mejor en condiciones fisiológicas. Globalmente, los estudios incluidos en la presente tesis doctoral proponen nuevos tratamientos para la hipertensión portal cirrótica e intentan explicar algunos de los mecanismos moleculares subyacentes los beneficios de las estatinas, proponiendo la regulación al alza de KLF2 como una nueva y altamente efectiva terapia para mejorar la microcirculación y promover la regresión de la cirrosis hepática. Por lo tanto, una acción sobre la vía de señalización de la leptina o el utilizo de las estatinas podrían ser una buena opción terapéutica para los pacientes con hipertensión portal y cirrosis.
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MARRONE, Giusi. Cellular and Molecular Mechanisms of Novel Therapies to Ameliorate Liver Sinusoidal Dysfunction in Cirrhotic Portal Hypertension. [consulta: 12 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/62683]