Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/36644
Anàlisi de la resposta als tractaments combinats amb cisplatí en el càncer d'ovari: Factors implicats en la quimioresistència
Títol de la revista
Autors
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[cat] El càncer d’ovari (CaOV) és el quart càncer ginecològic més comú després del càncer de mama, endometri i cèrvix i representa la cinquena causa de mort per càncer en la població femenina. El CaOV epitelial (EOC) representa el 90% de tots els tumors ovàrics i és el més letal, amb una mort anual mundial de 115.000 dones, aproximadament. La majoria de les pacients amb CaOV es diagnostiquen quan la malaltia està molt avançada. El tractament es basa en citorreducció quirúrgica seguit de quimioteràpia basada en platí i taxans, però la majoria de les pacients presenten recurrència i acaben morint a conseqüència de la metàstasi. El cisplatí (CDDP) és l’agent citotòxic utilitzat en la teràpia del CaOV, però genera quimioresistència, l’obstacle més gran per tractar les pacients amb la malaltia recurrent. Les proteïnes de resistència MDR (Multidrug resistant proteins), els processos de reparació NER o Mismatch Repair i les alteracions de la via de p53, són exemples de mecanismes que poden adquirir les cèl•lules tumorals resistents al CDDP.
L'objectiu del present estudi ha estat comprendre els mecanismes de quimioresistència al CDDP del CaOV humà. L'estudi s’ha centrat en la combinació de nous fàrmacs amb el CDDP per sensibilitzar les cèl•lules resistents al CDDP.
Es van establir cultius primaris de CaOV com a model ex vivo per analitzar la resposta als nous tractaments, amb origen tant de tumors sòlids com de líquid ascitic (LASC). La majoria de mostres processades van ser viables, van créixer amb èxit i es van poder congelar per l’ús experimental.
El CDDP és un fàrmac genotòxic que dirigeix a les cèl•lules cap a apoptosi a través de l'activació de la via de p53. Una senyalització defectuosa en aquesta via, compromet la funció de p53, i com a conseqüència el CDDP no indueix apoptosi. Un nou grup de molècules petites no genotòxiques, les Nutlines (Nut3a) han estat desenvolupades per inhibir la unió de p53-Mdm2, induint apoptosi en tumors quimiorresistents a través de l’activació de la via de p53. En el present estudi, Nut3a es va usar per sensibilitzar la línia cel•lular resistent A2780cis al CDDP. Els resultats van mostrar que Nut3a actuava de forma sinèrgica amb el CDDP, induint aturada a la fase G2/M del cicle cel•lular i potenciant la mort cel•lular per apoptosi de la línia resistent A2780cis. A més, la combinació de CDDP+Nut3a també va induir apoptosi i senescència als cultius primaris amb p53 salvatge. Com a conclusió, la Nut3a sensibilitzava a les cèl•lules de CaOV quimiorresistents al CDDP, augmentant l’apoptosi a les línies cel•lulars i als cultius primaris de CaOV. Juntament amb la inducción d’apoptosi es va trobar una disminució del gen Survivina.
Survivina, membre de la família de proteïnes anti-apoptòtiques (IAP) es troba altament expressada en tots tipus de tumors i absent en teixits adults diferenciats normals, i és responsable de la progressió del càncer i resistència a fàrmacs en molts tipus de càncer. L’YM155, és un petit compost que inhibeix selectivament l'expressió del promotor de la Survivina induint apoptosi a cèl•lules tumorals in vitro i in vivo.
Estudis suggereixen que l’YM155 també és un agent que genera dany al DNA. En el present treball, es va determinar l’eficàcia de l’YM155 en combinació amb el CDDP in vitro i in vivo. Els resultats van mostrar que l’YM155 combinat amb el CDDP va intuir aturada en G2/M del cicle cel•lular, apoptosi i augment del dany al DNA a la línia A2780cis, sensibilitzant les cèl•lules al CDDP. De la mateixa manera, la combinació de l’YM155 amb el CDDP va sensibilitzar als cultius primaris de CaOV al CDDP induint també apoptosi i senescència. Treballs in vivo mostren com la combinació de CDDP i YM155 va disminuir significativament la mida tumoral dels xenoinjerts de CaOV, i va ser ben tolerat pels ratolins.
Els nostres resultats suggereixen que les combinacions de Nut3a i/o YM155 amb el CDDP podrien ser una bona opció per la teràpia de CaOV resistent al CDDP, éssent la combinació amb la Nut3a exclusiva pels tumors amb p53 salvatge, i amb l’YM155 independent de l’estat de p53.
Descripció
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
MIR CANTOS, Roser. Anàlisi de la resposta als tractaments combinats amb cisplatí en el càncer d'ovari: Factors implicats en la quimioresistència. [consulta: 2 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/36644]