Tipus de document
TesiData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/231640
Molecular diagnosis of pulmonary hypertension in chronic pulmonary diseases: Identification of biomarkers and personalized therapeutic strategies
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
Contribució addicional
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[eng] INTRODUCTION: Chronic lung diseases (CLD), such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and interstitial lung disease (ILD), are complex pathologies that converge inflammatory processes and vascular remodeling when associated with pulmonary hypertension (PH). The molecular mechanisms underlying pulmonary vascular changes in these conditions remain poorly defined. Furthermore, acute infection with SARS-CoV-2 (COVID-19) induces severe lung injury, is associated with pulmonary vascular inflammation, and may result in sequelae that overlap with structural alterations observed in CLD. The molecular profile of COVID-19 in relation to that of CLD has not been defined.
HYPOTHESES AND OBJECTIVES: Due to the emergence of COVID-19 and its eventual association with CLD (specifically, idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), the first objective was to compare the pulmonary transcriptomic profile of COVID-19 with that of IPF and COPD. Based on previous reports describing pulmonary fibrotic changes after COVID-19, the initial hypothesis was that COVID-19 shares molecular similarities with IPF. Regarding PH associated with CLD, we hypothesized that a subset of patients presents an endophenotype resembling idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH), which could make them more susceptible to severe PH. The objective was to analyze patients with different degrees of PH associated with CLD and patients with iPAH, using proteomic approaches. Overall, integrating these results into an omics framework aimed to improve the understanding of chronic lung diseases.
METHODS AND RESULTS: Gene expression profiles of lung tissue were obtained from public databases of patients with COVID-19, COPD and IPF. An interactome-based cluster analysis was conducted to compare the most prominently activated pathways. Transcriptomic changes observed in patients with COVID-19 showed greater similarity to the activated pathways observed in COPD than to those observed in IPF. These results provide valuable information for understanding the lung sequelae of COVID-19 and their potential implications for patients with COPD who contract the infection.
In a well-characterized cohort of patients with COPD and ILD, stratified according to the presence and severity of PH, plasma proteomics were analyzed using liquid chromatography-mass spectrometry. Patients with COPD-PH and ILD-PH exhibited clear differences at the proteomic level. Patients with severe COPD-PH formed a distinct subgroup with a unique protein expression profile compared to patients with non-severe COPD-PH or COPD without PH. This profile consisted of increased expression of extracellular matrix-related proteins, cell adhesion molecules and inflammatory pathways. In contrast, ILD-PH patients, regardless of PH severity, exhibited a low number of differentially expressed proteins. Furthermore, both severe COPD-PH and severe ILD-PH patients showed a large number of proteins that differentiated them from iPAH patients, thus rejecting the initial hypothesis of a shared or similar proteomic signature.
CONCLUSIONS: COVID-19 may lead to persistent lung sequelae. This effect could be particularly relevant in patients with COPD, as COVID-19 shares more dysregulated molecular pathways with COPD than with IPF patients. PH is a frequent complication of CLD. COPD-PH and ILD-PH show clear differences in their proteomic profiles suggesting different underlying mechanisms. Severe COPD-PH is characterized by a distinct proteomic profile involving proteins related to extracellular matrix, cell adhesion and inflammation. Furthermore, the different proteomic profiles observed in CLD-PH and iPAH suggest different mechanisms driving severe PH in CLD.
[cat] INTRODUCCIÓ: Les malalties pulmonars cròniques (MPC) com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i les malalties pulmonars intersticials (MPI) quan s’associen a la hipertensió pulmonar (HP) representen patologies complexes en que convergeixen processos inflamatoris i de remodelat vascular i amb unes alteracions moleculars encara poc definides. La COVID-19 és una malaltia respiratòria aguda, que pot tenir implicacions importants en aquestes malalties cròniques. HIPÒTESIS I OBJECTIUS: Arran de l’aparició i impacte de la COVID-19, i per l’estreta relació potencial amb la MPOC i les MPI (en particular, la fibrosi pulmonar idiopàtica o FPI), el primer objectiu va ser comparar el paisatge transcriptòmic pulmonar d’aquestes tres entitats, amb la hipòtesi inicial de que la COVID-19 compartiria semblances amb la FPI, ateses les similituds radiològiques descrites. Pel que fa a la HP associada a malalties respiratòries, es va plantejar que alguns pacients presenten un endofenotip que s’assemblaria al dels pacients amb hipertensió arterial pulmonar idiopàtica (HAPi), fent-los més susceptibles a desenvolupar formes severes d’HP. L’objectiu va ser analitzar, mitjançant proteòmica, una cohort de pacients amb HP associada a malaltia respiratòria i amb HAPi, integrant aquests resultats en un marc d’òmiques. MÈTODES I RESULTATS: A partir de perfils d’expressió gènica de teixit pulmonar obtinguts de bases de dades publiques de pacients amb COVID-19, MPOC i FPI, es van analitzar els clústers generats a partir dels interactomes. En la comparativa transcriptòmica es va observar que els canvis que es produeixen en la COVID-19 no s’assemblen tant als de la FPI, sinó que comparteixen més vies amb la MPOC, fet que suggereix implicacions especifiques per als pacients amb MPOC que han patit COVID-19. En la cohort d’HP, ben caracteritzada clínicament i estratificada segons el grau d’HP, es va analitzar la proteòmica plasmàtica mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses. Es va observar que la MPOC i les MPI diferien clarament a nivell proteòmic, i per aquest motiu es van analitzar per separat. Els pacients amb MPOC i HP severa van representar un subgrup molt diferenciat, amb un patró proteòmic característic (increment de proteïnes relacionades amb la matriu extracel·lular, molècules d’adhesió i processos inflamatoris), en comparació amb pacients amb MPOC i HP no severa o amb MPOC sense HP. En canvi, els pacients amb MPI i HP, independentment del grau d’HP, presentaven poques proteïnes diferencialment expressades. A més, tant la MPOC-HP com la MPI-HP mostraven un elevat nombre de proteïnes que les diferenciaven de la HAPi, cosa que contradiu la hipòtesi inicial d’una signatura proteòmica compartida. CONCLUSIONS: La COVID-19 constitueix una exacerbació greu en pacients que poden patir MPC i els pot accelerar el declivi de la funció pulmonar, especialment en la MPOC, atès que comparteix més vies moleculars alterades amb aquesta malaltia que no pas amb la FPI. La HP és una complicació greu de les MPC, però tot i estar classificada en un únic grup d’HP (grup 3), la MPOC-HP i la MPI-HP requereixen aproximacions diferenciades, ja que presenten perfils d’expressió proteics clarament distints. L’HP severa associada a MPOC mostra un fenotip proteòmic molt específic que cal tenir en compte de cara a l’estratificació del risc i el disseny d’estratègies terapèutiques personalitzades, i les diferències respecte a la HAPi suggereixen que les teràpies dirigides a la HAP no es poden extrapolar directament a tots els pacients del grup 3.
[cat] INTRODUCCIÓ: Les malalties pulmonars cròniques (MPC) com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i les malalties pulmonars intersticials (MPI) quan s’associen a la hipertensió pulmonar (HP) representen patologies complexes en que convergeixen processos inflamatoris i de remodelat vascular i amb unes alteracions moleculars encara poc definides. La COVID-19 és una malaltia respiratòria aguda, que pot tenir implicacions importants en aquestes malalties cròniques. HIPÒTESIS I OBJECTIUS: Arran de l’aparició i impacte de la COVID-19, i per l’estreta relació potencial amb la MPOC i les MPI (en particular, la fibrosi pulmonar idiopàtica o FPI), el primer objectiu va ser comparar el paisatge transcriptòmic pulmonar d’aquestes tres entitats, amb la hipòtesi inicial de que la COVID-19 compartiria semblances amb la FPI, ateses les similituds radiològiques descrites. Pel que fa a la HP associada a malalties respiratòries, es va plantejar que alguns pacients presenten un endofenotip que s’assemblaria al dels pacients amb hipertensió arterial pulmonar idiopàtica (HAPi), fent-los més susceptibles a desenvolupar formes severes d’HP. L’objectiu va ser analitzar, mitjançant proteòmica, una cohort de pacients amb HP associada a malaltia respiratòria i amb HAPi, integrant aquests resultats en un marc d’òmiques. MÈTODES I RESULTATS: A partir de perfils d’expressió gènica de teixit pulmonar obtinguts de bases de dades publiques de pacients amb COVID-19, MPOC i FPI, es van analitzar els clústers generats a partir dels interactomes. En la comparativa transcriptòmica es va observar que els canvis que es produeixen en la COVID-19 no s’assemblen tant als de la FPI, sinó que comparteixen més vies amb la MPOC, fet que suggereix implicacions especifiques per als pacients amb MPOC que han patit COVID-19. En la cohort d’HP, ben caracteritzada clínicament i estratificada segons el grau d’HP, es va analitzar la proteòmica plasmàtica mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses. Es va observar que la MPOC i les MPI diferien clarament a nivell proteòmic, i per aquest motiu es van analitzar per separat. Els pacients amb MPOC i HP severa van representar un subgrup molt diferenciat, amb un patró proteòmic característic (increment de proteïnes relacionades amb la matriu extracel·lular, molècules d’adhesió i processos inflamatoris), en comparació amb pacients amb MPOC i HP no severa o amb MPOC sense HP. En canvi, els pacients amb MPI i HP, independentment del grau d’HP, presentaven poques proteïnes diferencialment expressades. A més, tant la MPOC-HP com la MPI-HP mostraven un elevat nombre de proteïnes que les diferenciaven de la HAPi, cosa que contradiu la hipòtesi inicial d’una signatura proteòmica compartida. CONCLUSIONS: La COVID-19 constitueix una exacerbació greu en pacients que poden patir MPC i els pot accelerar el declivi de la funció pulmonar, especialment en la MPOC, atès que comparteix més vies moleculars alterades amb aquesta malaltia que no pas amb la FPI. La HP és una complicació greu de les MPC, però tot i estar classificada en un únic grup d’HP (grup 3), la MPOC-HP i la MPI-HP requereixen aproximacions diferenciades, ja que presenten perfils d’expressió proteics clarament distints. L’HP severa associada a MPOC mostra un fenotip proteòmic molt específic que cal tenir en compte de cara a l’estratificació del risc i el disseny d’estratègies terapèutiques personalitzades, i les diferències respecte a la HAPi suggereixen que les teràpies dirigides a la HAP no es poden extrapolar directament a tots els pacients del grup 3.
Recurs relacionat
Matèries (anglès)
Citació
Citació
BOSACOMA ARMORA, Adelaida. Molecular diagnosis of pulmonary hypertension in chronic pulmonary diseases: Identification of biomarkers and personalized therapeutic strategies. [consulted: 29 of September of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/231640