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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/167444
Modulación farmacológica de la disfunción endotelial en la uremia
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Resum
[spa] La enfermedad cardiovascular (CV) es la principal causa de muerte de los pacientes con enfermedad renal crónica terminal (ERCT). Es especialmente llamativa la diferencia que existe, con respecto la población general, en el grupo de pacientes más jóvenes, siendo ésta de hasta 50 veces superior. A pesar de las mejoras técnicas implementadas en diálisis o de las estrategias farmacológicas disponibles, no se ha conseguido reducir la mortalidad de origen CV en este grupo de pacientes.
Esta elevada prevalencia de enfermedad CV (en forma de alteraciones microvasculares o macrovasculares -aterosclerosis o arteriosclerosis-) tiene como nexo común la disfunción endotelial (DE), se encuentra agravada en la enfermedad renal crónica (ERC) y se manifiesta presentando un fenotipo proinflamatorio, prooxidante y protrombótico.
Esta Tesis Doctoral (TD) plantea la hipótesis de que es posible mejorar la DE presente en la uremia mediante nuevos enfoques de modulación farmacológica a partir de la identificación de nuevas potenciales dianas terapéuticas.
Los objetivos son: explorar los efectos de la modulación de distintos sistemas antioxidantes-antiinflamatorios, y la posibilidad de intervención sobre los cambios epigenéticos asociados a la exposición crónica de las células endoteliales (CE) al medio urémico.
La metodología se centra en el estudio de los cambios y capacidad de modulación de la DE. Para ello, se ha utilizado un modelo in vitro de cultivo de CE procedentes de venas de cordón umbilical humano (HUVECs), incubadas con suero de pacientes con ERCT en programa de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis) y donantes sanos tras la exposición a los distintos compuestos estudiados.
Las técnicas utilizadas en el primer trabajo incluyen: inmunofluorescencia para medir la expresión de ICAM-1, técnicas de fluorescencia para la determinación de la generación de radicales libres de oxígeno (ROS), técnicas de ELISA y Western blot para el estudio de la expresión del factor de transcripción NFкB y de la íva p38MAPK y fl uorimetría para la medición de glutatión (GSH).
Las técnicas utilizadas en el segundo trabajo incluyen: análisis proteómico para detectar proteínas expresadas de manera diferencial; Western blot e inmunofluorescencia para la cuantificación de la histona desacetilasa (HDAC) tipo 1 (HDAC1) y tipo 2 (HDAC2), y de la vía PI3-kinasa/AKT; inmunofluorescencia para medir la expresión de ICAM-1, Toll Like Receptor 4
(TLR4), factor von Willebrand (FvW) y técnicas de fluorescencia para la determinación de la generación de (ROS).
Los resultados del primer trabajo demuestran que la modulación farmacológica de los sistemas antioxidantes, mediante la potenciación de la vía de la glutatión peroxidasa (GPX) inducen una mayor respuesta antioxidante y antiinflamatoria que las estrategias que potencian la vía de la superóxido dismutasa (SOD) o los distintos flavonoides, que obtienen unos resultados parciales.
Los resultados del segundo demuestran que el medio urémico induce cambios en la expresión de proteínas a nivel de las CE. Algunos de estos cambios son revertidos por el fármaco defibrotide (DF), con reconocidas propiedades protectoras del endotelio en otros contextos. De las proteínas sobreexpresadas en las CE expuestas al medio urémico y que son normalizadas por el DF destacamos, por su relevancia biológica, HDAC1 y HDAC2.
El DF, regulando la sobreexpresión de HDAC1 y HDAC2, logra una mejoría del fenotipo proinflamatorio, protrombótico y prooxidante, y una disminución de la actividad de la inmunidad innata, de las CE expuestas al medio urémico.
Así pues, esta TD permite concluir que es posible mejorar la DE presente en la ERC in vitro mediante un abordaje distinto al disponible hasta la fecha, con estrategias que se centren en contrarrestar el entorno prooxidante, así como algunos de los cambios epigenéticos observados en estas CE, abriendo las expectativas de posibles nuevas dianas terapéuticas.
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Citació
Citació
VERA RIVERA, Manel. Modulación farmacológica de la disfunción endotelial en la uremia. [consulta: 10 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/167444]