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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/65391
Role of the NADPH Oxidase NOX4 in Liver Fibrosis and Hepatocarcinogenesis
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Resum
[spa] La familia de las NADPH oxidasas (NOXes) se considera una de las principales fuentes de radicales libres de oxígeno (ROS) involucrados en señalización celular. Se ha descrito que en el hígado se expresan las isoformas NOX1, NOX2 y NOX4, y trabajos previos del grupo han demostrado que estas pueden jugar papeles diferentes e incluso antagónicos. En este trabajo analizamos el papel de NOX4 en diferentes procesos fisiopatológicos del hígado. Describimos la relevancia de NOX4 en la inducción de la fibrosis hepática, mediando los efectos del TGF-ß, tanto a nivel de transactivación de las células hepáticas estrelladas a miofibroblastos, como a nivel de inducción de apoptosis en hepatocitos. También analizamos la relevancia de la vía del TGF-ß en los procesos de hepatocarcinogenesis. Niveles altos de TGF-ß autocrino provocan la pérdida de características epiteliales, la ganancia de características mesenquimales y la resistencia a los efectos del TGF-ß como supresor tumoral. Además mostramos una correlación inversa entre los niveles de expresión de TGF-ß y NOX4. Por otro lado demostramos que NOX4 juega un papel como inhibidor del crecimiento tanto en células de hepatocarcinoma humano como en hepatocitos no transformados. Además, mostramos una caída en los niveles de NOX4 durante la regeneración hepática así como durante la hepatocarcinogenesis inducida por Dietilnitrosamina (DEN) en modelos murinos. También mostramos una mayor capacidad tumorigénica de las células cuando la expresión de NOX4 esta atenuada. Además, los niveles de NOX4 se encuentran disminuidos en muestras de tejidos humanos de hepatocarcinoma. Finalmente, analizamos el papel de NOX4 en la capacidad metastásica de células hepatocarcinoma. Describimos que la disminución en los niveles de NOX4 incrementa la capacidad de crecimiento invasivo de las células en una matriz de colágeno. Además, niveles bajos de NOX4 correlacionan con una mayor contractilidad de la actomiosina y una destrucción de las estructuras parenquimáticas de las células, disminuyendo las adhesiones célula-célula y célula-matriz extracelular, incrementando la capacidad invasiva de las mismas. En resumen, en este trabajo describimos que en el hígado, NOX4 tiene un papel profibrótico mediando la activación de las HSC a miofibroblastos y la muerte de los hepatocitos inducidas por TGF-ß, pero también tiene un papel como supresor tumoral durante la carcinogénesis, por ser un regulador negativo del crecimiento tumoral y de la invasión.
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CROSAS MOLIST, Eva. Role of the NADPH Oxidase NOX4 in Liver Fibrosis and Hepatocarcinogenesis. [consulta: 11 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/65391]