Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

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Peptides: from synthesis to biomedical application in two types of cancer
(Universitat de Barcelona, 2024-11-08) Luna González, Omar Fernando; Royo Expósito, Miriam; Albericio Palomera, Fernando; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[eng] The aim of this work was to synthesize peptides that would perform two functions in the potential treatment of two types of cancer. The first group of peptides was used as the antigenic component of a nanovaccine formulation that represents an immunotherapeutic approach to treating pancreatic ductal adenocarcinoma. In some cases, the peptides were modified at the N-terminus through palmitoylation and PEGylation, with the objective of enhancing their immunogenic potential. Additionally, they were synthesized as single epitopes or as multi-epitope constructs derived from tumor-associated antigen proteins. The peptides were formulated in poly(lactic-co-glycolic) acid-based nanoparticles, and the resulting nanoformulation was tested in a mouse model to assess its immunogenic activity. Two multiepitope peptides demonstrated a markedly positive response in vitro. These were the Palmitoyl-PLTVAEVQKLLGPHVKKALPLDLLLFLKKSLLFLLFSL-NH2 peptide and the H-KVYLRVRPLLKKSYGVLLWEIKKRFVPDGNRI-NH2 peptide. These findings suggest that long multi-epitope constructs are the most effective alternative for use as nanovaccine components, as single epitope peptides were demonstrated to lack immunogenicity. However, preliminary in vivo assays of the two multi-epitope peptides exhibited minimal activity against the tumor in a mouse model. Additional validation is necessary through the repetition of these assays. The second group of peptides served as targeting units in a quatsome nanovesicle delivery system that is designed to carry a therapeutic nucleic acid for the treatment of neuroblastoma. The peptides were initially synthesized with fluorescein as a probe. In parallel, a small molecule ligand, a thiolated p-aminobenzylguanidine derivative, was also synthesized, labeled and evaluated in conjunction with the targeting peptide moieties to determine their internalization capability in a neuroblastoma cell line. A sequence targeting the GD2 receptor in neuroblastoma cells (H-WHWRLPSGGGC-NH2) and the thiolated p-aminobenzylguanidine derivative, demonstrated the greatest capacity to internalize into these cells and were therefore selected for the development of a conjugation methodology in quatsome nanovesicles using a thiol-maleimide click reaction. The methodology was successfully developed, and the optimal conditions were identified as a pH of 7.5, a reaction time of two hours, the presence of a reducing agent and a clean-up methodology of size exclusion chromatography in Sephadex G50 and aqueous elution followed by mild acidic elution. This allowed for the separation of nanovesicles from unreacted ligands and the indirect estimation of the conjugated targeting moiety in the nanovesicle. The methodology yielded conjugation estimates of 50% to 65% for both the GD2-binding peptide and the thiolated p-aminobenzylguanidine derivative. Furthermore, this formulation was demonstrated to have the capacity to deliver a nucleic acid to a neuroblastoma cell line. However, a switch of the PEGyl moiety carrying the maleimide function from PEG2000 to PEG1000 is required to achieve quantitative internalization. Furthermore, a study was conducted to evaluate the suitability of five different carbodiimides for use in solid-phase peptide synthesis, the methodology employed for the production of all peptide compounds in this research. The objective of this comparative study was to identify an optimal alternative to N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) that can prevent the formation of the toxic compound hydrogen cyanide, which can occur when the reaction is conducted in the presence of oxyma. The study demonstrated that 1-tert-butyl-3-ethylcarbodiimide is an effective alternative to DIC. It exhibited comparable synthetic performance in the production of two peptide models and an antigenic peptide, while reducing the occurrence of hydrogen cyanide by threefold compared to DIC.
Análogos de DNA que incorporan nucleósidos con anillo de morfolina y grupos guanidino
(Universitat de Barcelona, 2008-01-23) Pérez Rentero, Sonia; Robles i Brau, Jordi; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] En la presente Tesis Doctoral se han ensayado diferentes metodologías para la obtención de un nuevo análogo oligonucleotídico con unidades catiónicas en su esqueleto, formadas por morfolinonucleósidos que se unen mediante enlaces guanidino (morfolino-amidinas). Mediante la metodología así desarrollada, se han conseguido preparar dos oligonucleótidos que contienen una unidad morfolino-amidina en el extremo 3 y en una posición central de la cadena y se han estudiado sus propiedades de hibridación mediante curvas de fusión. La síntesis de los oligonucleótidos que contienen la unidad morfolino-amidina se ha ensayado mediante dos rutas. La primera consiste en sintetizar la unidad dinucleosídica morfolino-amidina, para luego, convenientemente funcionalizada como derivado fosforamidito, actuar como sintón de la síntesis de oligonucleótidos. La segunda estrategia ensayada se basa en la formación del enlace guanidino en fase sólida por acoplamiento entre el derivado tiourea de un morfolinonucleósido y un aminonucleósido anclado a resina. Por lo que respecta a la primera estrategia, para preparar la subunidad dinucleosídica morfolino-amidina, se ensayaron diversos métodos de formación de guanidina. La elección de la metodología se realizó preparando un derivado modelo, por condensación de un derivado tiourea de morfolina y 5-amino-2,5-didesoxitimidina. Los ensayos concluyeron que la mejor opción consistía en preparar un intermedio activado de la tiourea por reacción con el reactivo de Sanger, que por reacción con el aminonucleósido daba lugar a la formación de la guanidina. En estos ensayos, también se estudiaron diversos grupos para proteger el grupo guanidino, resultando ser la mejor opción el grupo aliloxicarbonilo, ya que se podía eliminar cuantitativamente en condiciones compatibles con la estabilidad de los oligonucléotidos mediante la catálisis de paladio. Concluidos los ensayos, esta metodología se empleó en la síntesis de un dímero guanidino de morfolinouridina y aminodesoxitimidina, que convenientemente funcionalizo como derivado fosforamidito, se empleó para preparar el pentámero 5T(mUg(Alloc)T)TC, con rendimientos de incorporación que no superaban el 78%, valor bastante inferior a lo considerado óptimo para llevar a cabo una síntesis habitual. La baja incorporación del dinucleósido se puede atribuir a efectos estéricos del propio dinucleósido que dificultan la reacción de formación del enlace fosfito, que a la vez facilita la reacción de hidrólisis que compite con la de acoplamiento. Por tanto, se optó por evaluar una metodología sintética alternativa que no precisara de la preparación previa de la unidad dinucleosídica. También se observó que en la etapa de eliminación del grupo aliloxicarbonilo, que se realizaba sobre fase sólida, daba lugar, además del producto deseado, a una reacción secundaria de N-alilación de guanidina. Por lo que respecta a la segunda ruta, para llevar a cabo la síntesis de guanidinas en fase sólida, se ensayaron nuevamente diversos procedimientos. Inicialmente se ensayó la metodología ya ensayada en disolución, pero la pre-activación de la tiourea derivada de morfolinouridina con el reactivo de Sanger, para luego llevar a cabo el anclaje sobre 5-amino-2,5-didesoxitimidina anclada a la resina, en ninguno de los casos logró superar el 40% de incorporación. Como alternativa se decidió ensayar la activación in situ del derivado tiourea. Se obtuvieron los mejores resultados empleando el reactivo de Mukaiyama, obteniéndose un porcentaje de incorporación alrededor del 70%. El análisis de los crudos de reacción indicaba que en todos los casos se formaba el producto esperado y un producto secundario de la reacción entre el reactivo de Mukaiyama y el 5-aminonucleósido anclado al soporte. Posteriormente, se comprobó que esta reacción secundaria podía ser minimizada mezclando previamente el derivado tiourea y el reactivo de Mukaiyama, para luego tratar la resina con esta solución. Posteriormente, se ensayó la eliminación del grupo Alloc en fase sólida sobre mUg(Alloc)T-succinilsarcosinil-resina. Se ensayaron diferentes tratamientos para conseguir una eliminación cuantitativa y minimizar la reacción secundaria de alilación del grupo guanidino. Por los ensayos realizados, se comprobó que se minimizaba la reacción secundaria empleando una concentración elevada de capturador. Mediante la metodología así desarrollada, se sintetizaron dos oligonucleótidos polipirimidínicos 14mer, que contenían una unidad morfolino-amidina (mUg(Alloc)T), el primero en el extremo 3 de la cadena (14E1), y el segundo en una posición central (14E2). En estos casos se observó que para poder eliminar el grupo Alloc era necesario realizar más de un tratamiento con paladio para conseguir una eliminación cuantitativa. Los oligonucleótidos así sintetizados se emplearon en los experimentos de formación de dobles y triples hélices, con el fin de explorar de forma preliminar las propiedades de hibridación de los oligonucleótidos que contienen unidades de morfolino-amidina. Los resultados obtenidos en los experimentos de hibridación, aunque preliminares, permiten deducir algunas pautas sobre el efecto de introducir subunidades morfolino-amidina (mUgT) en la estabilidad de dobles y triples hélices. Se concluye que una sola guanidina no es suficiente para estabilizar una doble hélice de DNA. Si la modificación se sitúa en un extremo de una de las cadenas hibridadas, la estabilidad es prácticamente idéntica a la no modificada pero el efecto es claramente desestabilizante si se modifica una posición central. No obstante, la introducción de las subunidades guanidino aumenta la estabilidad química y enzimática de las cadenas oligonucleotídicas. Con una sola subunidad guanidino, se observa la formación de triples hélices estables a pH neutro, condiciones en que la triple hélice no modificada no se forma. No obstante, el efecto de estabilización depende del pH (disminuye con el aumento de pH) y de la posición modificada en la secuencia oligonucleotídica. A la vista de algunos de los resultados, la subunidad morfolino-amidina puede producir una cierta distorsión estructural en las dobles y triples hélices, ya que la mayor estabilización se consigue modificando el extremo de unas de las cadenas.
Computational insights into carbohydrate epimerase mechanisms
(Universitat de Barcelona, 2023-11-17) Esquivias Bautista de Lisbona, Oriol; Rovira i Virgili, Carme; Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica
[eng] Carbohydrates, as the most abundant biomolecules, play a myriad of roles and functions in biological systems. Unlike the building blocks of proteins, amino acids, whose chemical structure can vary significantly, monosaccharides, the building blocks of carbohydrates, can exhibit small differences in their chemical structure that lead to a very different chemistry. A defining characteristic of monosaccharides is their stereochemistry. Just four or five stereogenic centres in each monosaccharide leads to a vast array of structural possibilities. Given the subtle structural differences between monosaccharides, the enzymes that modify carbohydrates (carbohydrate-active enzymes, CAZymes) must exhibit precise specificity for their substrates. Computational approaches have proven of great value in elucidating the enzymatic mechanisms of CAZymes, particularly in determining the conformation of monosaccharides within the active site during catalysis. Carbohydrate epimerases, a subset of CAZymes, modify the stereogenic centres of carbohydrates. Despite their key roles in biological organisms, such as catalysing the interconversion between glucose and galactose, they remain relatively understudied. The inherent challenge in studying epimerases lies in their need for precise control over the conformation and positioning of the carbohydrate within the active site, given that epimerisation is an equilibrium reaction (i.e., reactant and product have similar energy) and the reactant, intermediates and product are structurally similar. The main applications of carbohydrate epimerases are in biomedicine and biotechnology. Their important roles in humans and other organisms make the research of this group of enzymes essential for biomedical purposes, such as the design of antibiotics. They are also therapeutic targets for the treatment of diseases, such as galactosemia. Furthermore, carbohydrate epimerases can be used to synthesize rare sugars from common ones. While our research group has extensive expertise in CAZymes, it had no experience in carbohydrate epimerases before starting this Thesis. This Thesis summarizes our recent work to uncover some of the innumerable intricacies of carbohydrate epimerases. Following a general introduction and a chapter on the used methods, we elucidate the details of human GDP-L-fucose synthase mechanism. In subsequent chapters, we elucidate the complete mechanism of another biomedically relevant epimerase, UDP-D-glucuronic acid 4- epimerase. - Chapter I: Introduction In this chapter, we introduce the main features of carbohydrates, such as their stereochemistry and conformation, followed by a description of carbohydrate epimerases classification and their mechanisms. The main objectives of this Thesis are detailed at the end of the chapter. - Chapter II: Methods We provide a clear overview of all the computational methodologies employed throughout this Thesis. - Chapter III: Molecular mechanism of regio-selective catalysis in human GDP-L- fucose synthase We uncover the full conformational itinerary of the sugar within the active site human GDP-L-fucose synthase (GFS) throughout its whole catalytic process, and we also elucidate the strategy that the enzyme uses to avoid the premature reduction of the sugar through the precise control of sugar conformation and positioning within the active site. - Chapter IV: Sugar oxidation and rotation in UDP-glucuronic acid C4-epimerisation process We study the oxidation mechanism of the substrate and the elusive mechanism for the rotation of the 4-keto-intermediate within the enzyme active site in Bacillus cereus UDP- D-glucuronic acid C4-epimerase (UGAE). We also discussed how mutations of an important active site residue (Arg185 ) affect catalysis. - Chapter V: Sugar reduction and proton shuttle in UDP-D-glucuronic acid C4- epimerisation process We investigate the mechanism of reduction of UDP-4-keto-hexuronic acid intermediate to UDP-galacturonic acid, which completes the full catalytic mechanism of UDP-D- glucuronic acid C4-epimerase (UGAE).
Problemas de síntesis de derivados del 3a-azapentaleno
(Universitat de Barcelona, 1976) Pedroso Muller, Enrique; Granados Jarque, Ricardo; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] La presente Tesis se inscribe dentro de un conjunto de trabajos destinados, tal como su título indica, a la síntesis y estudio físico-químico de compuestos heterocíclicos polinitrogenados derivados del 3a-azapentaleno de los tipos I y II. En concreto, el objeto principal es estudiar los problemas de síntesis de sistemas bicíclicos de los tipos I y II (X=NR) a los que son aplicables las consideraciones indicadas sobre la aromaticidad. Tales problemas implican el estudio de la tautomería de aminoazoles, de las posiciones de alquilación de los mismos y de los factores que determinan las reacciones de ciclación.
Síntesis total de la Anfidinolida B(2)
(Universitat de Barcelona, 2021-12-17) Cascales Jiménez, Victor; Costa i Arnau, Anna M.; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] En esta Tesis doctoral se ha abordado la síntesis total de la Anfidinolida B2, un macrociclo de 25 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Brewer’s Bay, Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. Posee una estructura compleja y una importante toxicidad. Aunque actualmente se acepta la propuesta de estructura de Carter (2013), esta no ha sido confirmada todavía, por lo que su síntesis total es un objetivo muy atractivo. Nuestra retrosíntesis se basa en la desconexión del macrólido en cuatro fragmentos más sencillos, cuya síntesis, optimización y unión son los objetivos de este trabajo. En el capítulo 2 se ha optimizado la preparación del Fragmento I, ya que la síntesis desarrollada anteriormente en el grupo presentaba ciertos inconvenientes. Por ello, decidimos optimizar la preparación de la cetona 10, un intermedio clave. Se investigaron seis rutas, concluyendo que más adecuada para preparar el Fragmento I transcurría en seis etapas a partir del metil-malonato de dietilo y con un rendimiento del 44%. En el capítulo 3 abordamos la optimización de la síntesis del Fragmento II. Inicialmente optimizamos una síntesis anterior, obteniendo el Fragmento II en 11 etapas y con un 17% de rendimiento a partir del (S)-lactato de metilo. Debido al elevado número de etapas de esta síntesis, exploramos dos alternativas. Pese a los prometedores resultados iniciales, ninguna de las dos rutas resultó factible. Una cuarta vía alternativa, no ha podido ser explorada por falta del material necesario. El Fragmento III se preparó en el capítulo 4 siguiendo una retrosíntesis anteriormente descrita en nuestro grupo. No obstante, obtuvimos resultados desalentadores en las transformaciones iniciales, por lo que se optó por modificar esta parte problemática de la ruta, preparando los mismos intermedios a partir de otros materiales de partida. De esta manera obtuvimos el Fragmento III en seis etapas y con un 52% de rendimiento a partir del butano-1,4-diol. Debido a que el Fragmento IV presenta ciertos grupos lábiles, en el capítulo 5 se estudió la preparación del Fragmento IV acortado, una versión más sencilla del fragmento inicial. Para ello se prosiguió una retrosíntesis anterior. Debido a que una etapa intermedia transcurría con rendimientos moderados y poco reproducibles, se estudió una aproximación alternativa. No obstante, los resultados eran peores que los de la ruta inicialmente propuesta, por lo que esta se descartó, preparando finalmente el Fragmento IV en tres etapas con un 44% de rendimiento a partir del 2,3-dibromopropeno. Una vez obtenidos los distintos Fragmentos, se procedió a su unión en el capítulo 6. En primer lugar, unimos el Fragmento I con el IV a través de un acoplamiento cruzado de Negishi. El compuesto obtenido se transformó en el yoduro correspondiente, que se sometió a un segundo acoplamiento de Negishi. Este transcurrió con rendimientos bajos y, además, era muy poco reproducible. Por ello, estudiamos una ruta alternativa que evitase esta transformación. Así pues, desarrollamos una nueva vía que promete ser una mejor alternativa que la originalmente propuesta. Solo se pudo llevar esta ruta a escala reducida, por lo que estos resultados aún no son concluyentes. El compuesto así obtenido, resultante de la unión de los Fragmentos I y IV, se sometió a la desprotección del hidroxilo terminal y se introdujo el grupo epoxialdehído deseado mediante una oxidación de Dess–Martin y una epoxidación de Jørgensen. Más tarde, se añadió el Fragmento III mediante una olefinación de Julia–Kocienski y se hidrolizó el éster con trimetilsilanoato de potasio. A continuación, una esterificación de Shiina permitió unir el último Fragmento, el Fragmento II. Estas etapas transcurrieron con rendimientos bajos, por lo que se optimizaron. Pese a nuestros intentos, solo se pudieron obtener rendimientos moderados. En estos momentos estamos llevando a cabo la siguiente etapa, la metátesis de cierre de anillo, y esperamos los resultados correspondientes.
Pseudopeptic cages for biological applications
(Universitat de Barcelona, 2021-10-01) Tapia Pérez, Lucía; Alfonso Rodríguez, Ignacio; Solà i Oller, Jordi; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[eng] This PhD thesis lays on the field of supramolecular chemistry. In this field, there is a huge interest in the development of cage-like compounds able to bind biologically relevant molecules inside their cavity through non-covalent interactions like hydrogen bonds or π- π interactions. The previous experience of the supramolecular chemistry group with the synthesis and study of pseupodeptidic cages lead to this thesis.1–3 This PhD project is centered in the use of pseudopeptidic cages with a defined cavity for a specific biomolecule and the modulation of their properties through chemical changes far from the binding pocket. This approach has been developed for two different biological applications. A) Acidic microenvironments in solid tumors is a hallmark of cancer. Inspired by that, we designed a family of pseudopeptidic cage-like anionophores displaying pH-dependent activity. 4When protonated, they efficiently bind chloride anion as shown by NMR titration in aqueous acetonitrile. They also transport chloride through lipid bilayers (ISE experiments in POPC liposomes), being the anionophoric properties improved at acidic pH, which suggests an H+/Cl- symport mechanism. NMR studies in DPC micelles demonstrate the ability of the cages to bind chloride within the lipid phase. Moreover, the corresponding affinity and the chloride exchange rate with the aqueous bulk solution are improved when the pH is lowered. These results offer insights into the process at the molecular level. This behavior induces an increased cytotoxicity towards lung adenocarcinoma cells in the pH conditions mimicking those of the solid tumors. Besides, all these properties are finely tuned by the nature of the side chains of the cages, namely the external decoration of the molecules that modulates their lipophilicity and potential interactions with the cell membrane. Our study paves the way towards using pH as a parameter to control the selectivity of cytotoxic ionophores as anti-cancer drugs.5 B) The selective recognition of tyrosine (Tyr) residues in peptides is an appealing approach to inhibit their phosphorylation mediated by tyrosine kinases (TKs). Here we describe pseudopeptidic cages that efficiently protect the substrates from the action of the Src TK enzyme, precluding the corresponding Tyr phosphorylation. The most efficient cage inhibitors strongly bind the peptide substrates as shown by fluorescence emission titrations, with a very good correlation between the binding constants and the inhibitory potency. Structural insights and additional control experiments further support the proposed mechanism by the selective supramolecular protection of the substrates. Moreover, the approach also works in a completely different kinase-substrate system. These results illustrate the potential of supramolecular complexes for the efficient and selective modulation of TK signaling.6 1 E. Faggi, Y. Pérez, S. V Luis and I. Alfonso, Supporting Information for : Supramolecular Protection from the Enzymatic Tyrosine Phosphorylation in a Polypeptide, 2016. 2 A. Moure, S. V. Luis and I. Alfonso, Chem. - A Eur. J., 2012, 18, 5496–5500. 3 E. Faggi, A. Moure, M. Bolte, C. Vicent, S. V. Luis and I. Alfonso, J. Org. Chem., 2014, 79, 4590–4601. 4 B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson and D. L. Barber, Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 671–677. 5 L. Tapia, Y. Pérez, M. Bolte, J. Casas, J. Solà, R. Quesada and I. Alfonso, Angew. Chemie - Int. Ed., 2019, 58, 12465–12468. 6 L. Tapia, N. Solozabal, J. Solà, Y. Pérez, W. T. Miller and I. Alfonso, Chem. – A Eur. J., 2021, 27, 9462.
Design and synthesis of peptides that neutralize bacterial endotoxins as therapeutic agents for the treatment of sepsis
(Universitat de Barcelona, 2009-03-05) Mas Moruno, Carlos; Albericio Palomera, Fernando; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] La sepsis es un síndrome muy complejo de definir, diagnosticar y tratar. La patología de la sepsis se deriva de una respuesta perjudicial del organismo a una infección. La exposición a endotoxinas bacterianas induce una respuesta sistémica inflamatoria que tiene como finalidad luchar contra la infección. Esta respuesta se puede describir con una serie de síntomas clínicos como la fiebre o un aumento en la frecuencia cardiaca y respiratoria, entre otros. Este proceso, necesario para la defensa del organismo, conduce a la destrucción de los patógenos. Pero si todo y activar estos mecanismos, la infección persiste así como la exposición del organismo a productos bacterianos nocivos, los síntomas clínicos descritos pueden agravarse derivando en una septicemia. Las septicemias en un gran número de casos progresan a estadios más graves, como las septicemias severas o el shock séptico, que acostumbran a comportar un fallo generalizado de órganos vitales y la muerte del paciente. Las septicemias son la primera causa de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos, con una mortalidad que varia entre el 30 y el 70%. En los Estados Unidos, el número de pacientes con septicemia supera ya los 750.000 casos anuales, siendo la décima causa de mortalidad. Estas cifras son parecidas en Europa. El lipopolisacárido (LPS) es la molécula que origina la septicemia y todas sus variantes, y es responsable de un gran nombre de enfermedades infecciosas. Esta molécula es el componente mayoritario de la pared celular de les bacterias Gram-negativas. La estructura química del LPS se basa en dos dominios unidos covalentemente y claramente diferenciados. Una parte hidrofílica formada por unidades repetitivas de oligosacáridos, y una parte lipídica, conocida como el lípido A que confiere toxicidad a la molécula. La presente Tesis Doctoral explora el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de péptidos con capacidad para neutralizar el LPS, a partir de proteínas de unión al LPS. También se examina el diseño de inhibidores de tipo peptídico, con actividad biológica y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Finalmente se estudia una familia de peptidomiméticos, peptoides, para neutralizar el LPS. Estos compuestos resultaron ser incapaces para neutralizar esta endotoxina, pero demostraron ser citotóxicos frente diversas líneas tumorales.
Immunochemical diagnostic strategies based on Quorum Sensing
(Universitat de Barcelona, 2021-02-04) Montagut Cañete, Enrique José; Marco Colás, Ma. Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[eng] The final goal of the thesis was to improve the diagnostic of infections caused by P. aeruginosa and S. aureus through a better understanding of the bacterial communication process known as Quorum Sensing (QS) and its implication on the pathogenesis. Subsequently, this objective was based on the development of immunochemical methods to profile the expression of different QS signalling molecules, as tools to investigate the mechanisms involved in the pathogenesis of S. aureus and P. aeruginosa and also to assess the potential role of these molecules as biomarkers of infection. In this thesis, it was synthetized, for the first time, haptens against non-immunogenic molecules from the pqs system of P. aeruginosa (2-heptyl-4-quinolone (HHQ), 2-heptyl-3-hydroxy-(1H)-4- quinolone (PQS) and 2-heptyl-4-hydroxyquinoline N-oxide (HQNO)). Regarding S. aureus, two different hapten synthesis strategies using AIP-IV as a model for other AIPs were explored based on the stability of the native molecule: one of the haptens (AIP4S) contained the original thiolactone cycle found in AIP-IV, yet it was suspected to caused stability problems during the subsequent immunization process, and the other hapten (AIP4NH) was a heterologous structure forming a lactam cycle, more stable versus hydrolysis. By means of bio-conjugation techniques all the haptens were covalently linked to highly immunogenic proteins with excellent yields. Specific polyclonal antibodies were obtained against the aforementioned QS molecules. In the case of S. aureus, the preliminary experiments using the As produced against AIP4S demonstrated higher avidity versus AIP-IV than the one produced against AIP4NH and thus, they were selected for developing the definitive immunochemical assay. Consequently, the preferred strategy for the generation of antibodies against the rest of AIPs (I to III) was the one including the original thiolactone ring. The obtained As were used to develop competitive indirect ELISAs for the quantification of the previously mentioned QS molecules. The detectability achieved in all cases was in the low-nM range, which is under the range of concentrations found in bacterial cultures. In the case of the HHQ, PQS and HQNO assays from P. aeruginosa, the detectability achieved is on the same range that the ones found in clinical samples such as sputum, allowing to continue in the near future their evaluation as biomarkers of infection in such type of clinical samples. Despite the structural similarities between the three quinolone metabolites, the generated antibodies demonstrated greater affinity versus their respective targets, which will allow to differentiate between them in biological samples where the three might be present. In the case of S. aureus, the antibodies raised against AIP4S-HCH also showed greater specificity versus AIP-IV than for any other AIP produced by this pathogen, even though the difference between AIP-I and IV was just one amino acid. As a pilot study on the evaluation of the QS molecules as biomarkers of infection, the developed ELISAs were implemented for the measurement of the mentioned QS molecules in culture broth samples from clinical isolates with different infection types and/or severity. In the case of P. aeruginosa, the assays allowed to stratify patients with distinct severity of infection (acute/chronic) relying on the amount of all three measured quinolones produced by the clinical isolates at 8h of growth. It is noteworthy that these molecules have different biological roles at signalling or physiological level and their concentration in clinical samples might be relevant for understanding the pathogenesis of a P. aeruginosa. Regarding S. aureus, the assay was able to measure AIP-IV produced by agr-IV type strains and different production profiles were observed, nonetheless a higher number of clinical isolates would have to be measured in order to obtain adequate conclusions.
Syntheses and applications of 3-bromo-1,2,4,5-tetrazines as novel tools for chemical biology
(Universitat de Barcelona, 2020-12-16) Ros Simó, Enric; Riera i Escalé, Antoni; Ribas de Pouplana, Lluís; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[eng] The present doctoral thesis has been devoted to the use of 1,2,4,5-tetrazines as potential tools for chemical biology. Tetrazines have become extremely interesting functionalities due to their ability to undergo fast inverse electron-demand Diels- Alder (iEDDA) cycloadditions in vivo. Therefore, the use of tetrazines in bioorthogonal reactions, which are reactions that can take place under biocompatible conditions, is having a major impact in the development of new research tools and novel therapeutic strategies. Initially, the synthesis of different 3-bromotetrazines with unprecedented yields is described, in a metal- and oxidant-free synthetic route. These 3-bromotetrazines have been used to attain late-stage functionalisation of small molecules, through either nucleophilic aromatic substitutions or Palladium-mediated cross-coupling reactions. Both the in vivo stability and kinetics in the iEDDA cycloaddition of the formed products have been studied, as they are critical factors when aiming for a bioorthogonal applicability. Of note, the spectroscopic characterisation of the generated tetrazine ethers has been performed due to their fluorescent behaviour. Next, the monosubstituted 3-bromo-1,2,4,5-tetrazine has been used to chemoselectively label proteins in solution through their natural lysine residues. The formed 3-aminotetrazines in the protein surface are able to trigger click-to-release reactions with trans-cyclooctene carbamates. This reaction has been exploited to activate prodrugs in vivo, opening the way for potential targeted drug delivery therapies. Finally, the site-selective incorporation of tetrazinyl-containing unnatural amino acids directly into proteins of choice is described. To that end, the manipulation of the translation machinery of the target organisms is required through an orthogonal translation system capable of recognising the desired amino acids without compromising cellular fitness, thereby successfully expanding the genetic code artificially. We have shown the incorporation of a new amino acid capable of undergoing click-to-release reactions in E. coli, and we have described the progress made towards such incorporation in mammalian cells through the development of a directed evolution assay.
Syntheses of Protein Degraders and Compounds for Targeted Drug Release
(Universitat de Barcelona, 2019-07-24) Donoghue, Craig; Riera i Escalé, Antoni; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[eng] The thesis consists of two main projects: a) the development of a novel strategy to gain genetic control with spatiotemporal precision, and b) the optimisation of inhibitors of the protein kinase p38α, which has a major role in the homeostasis of tumours and in the regulation of metastasis, invasion and proliferation, amongst other processes in cancer. a) Guaymoxifen is a molecule that is inactive with respect to the Cre method for genetic modification, but can be cleaved by a xeno-enzyme (LigF, artificially expressed in the metastatic cells of our mouse model, but not in the innate cells of the model) to liberate the active compound hydroxytamoxifen (4OHT). When guaymoxifen is administered to a CreER-GFP mouse (which has the potential to express green fluorescent protein upon exposure to 4OHT) that possesses LigF metastatic tumours, 4OHT will only be released around these metastatic tumour cells. Therefore, genetic modification (expression of GFP in this case) will only occur in the cells surrounding the tumour sites (stroma), allowing visualisation and isolation of key stromal cells during tumour development. A drawback was that the liver of the mouse was also capable of cleaving guaymoxifen and releasing 4OHT, which caused genetic recombination to occur away from the stroma and thus generated background noise, which limited the use of this technique in vivo. In order to address this problem, we developed a family of compounds based on guaymoxifen that would be more resistant to oxidative metabolism in the liver, by substitution of the beta- ether bond. Initial biological testing of these compounds identified 2 analogues that were more resistant to liver cleavage, yet could still be effectively cleaved by LigF in vitro. Ongoing work will complete the data needed for proof of concept of this strategy. 4OHT, (the active part), possesses a double bond with four distinct substituents, which leads to the existence of 2 stereoisomers. Only the Z stereoisomer is active against CreER, and furthermore, the proZ isomer of guaymoxifen is preferentially cleaved by LigF over the proE isomer. We therefore synthesised a modified analogue of 4OHT: 2Me-4OHT which favours the formation of the active isomer due to steric repulsion from the additional methyl group. This analogue was demonstrated to have comparable activity to 4OHT in CreER assays and in vivo. We therefore prepared the corresponding compound including the guaiacol moiety and observed that it could be cleaved by LigF to liberate active 2Me-4OHT in vitro. The liberated compound possessed a Z:E isomer ratio that was approximately 8x higher than that of 4OHT. In vivo examination is ongoing to determine the performance of these compounds in the complete mouse models. b) Our objective was to design and synthesise a new family of compounds based on the existing p38α inhibitor PH-797804 (PH), developed by Pfizer. We incorporated a variety of functional groups at different lengths distant from a crucial amide moiety of the molecule, which could be modified without adversely affecting the affinity for the target protein. The added functionalities were amenable to conjugation to moieties for the accumulation in tumour cells, such as peptide sequences or gold nanoparticles. The selective accumulation of these drug conjugates in the tumour cells would avoid the side effects associated with p38α inhibitors, such as skin rash and liver toxicity, identified in a number of phase II clinical trials. Our free analogues, before incorporation of the directing groups, were tested in a number of biological assays and in vivo. They maintained the activity of PH, and in the case of 4-13a even displayed superior activity. A new series of conjugates bound to RGD (an integrin recognition fragment) and analogues of somatostatin (a ligand for somatostatin receptor) were synthesised and shown to possess activity in vitro and preliminary in vivo tests. The conjugates were predicted to have an affinity for the corresponding receptors, which are overexpressed on the surface of many types of tumour cells and would thereby cause the accumulation of the conjugates in tumours. Endosomic assisted internalisation and cleavage would then release the active analogues within the tumour cells. Ongoing testing aims to establish the therapeutic benefit of these conjugates. We also designed a PROTAC (“Proteolysis Targeting Chimera”) using PH as the warhead. After screening of appropriate ligands for E3 ubiquitin ligase and optimisation of the linker, we obtained a family of compounds that induced the ubiquitination and degradation of p38α and p38 in cellular assays at nanomolar concentrations. The degradation took less than 8 hours and was maintained for over 48 hours, in a range of cell lines. These PROTACs were also effective in vivo, whereby p38α was degraded in lung tissue after 16 h when administered intratracheally, but not in nearby tissues such as heart or lung. Ongoing optimisation to improve the solubility and bioavailability of this PROTAC hopes to achieve a novel therapy for use against cancer
Reaccions de Pauson-Khand amb alcoxialquins derivats d'alcohols quirals
(Universitat de Barcelona, 1994-07-06) Verdaguer i Espaulella, Xavier; Pericàs i Brondo, Miquel A. (Miquel Àngel); Riera i Escalé, Antoni; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] Se han estudiado las reacciones intramoleculares de Pauson-Khand de los eteres 3-alcoxialil propargílicos y 3-alcoxipropargil alílicos derivados del 2-neopentiloxi-3-bornanol y del 3-neopentiloxi-iso-borneol. Las diastereoselectividades observadas en las reacciones de estos sistemas llegó hasta 14/1 (aproximación del inductor unido al alquino). Se ha abordado, también, el estudio de la inducción asimétrica en las reacciones intermoleculares de Pauson-Khand y en este contexto se diseñó y preparó un nuevo tipo de auxiliar quiral quelante. Las reacciones del complejo de dicobaltohexacarbonilo del 10-metiltio-iso-borniloxietino con olefinas tensionadas transcurre con elevada selectividad. En el caso del norbornadieno se llegó al 91% D.E.. En ambas aproximaciones, la intra y la intermolecular, se recuperaron los auxiliares quirales con excelentes rendimientos, y se determinaron las configuraciones absolutas de los respectivos aductos de Pauson-Khand.
Contribució a l'estudi dels tautòmers de la pirrolín-2-ona en relació a les estructures parcials dels anells terminals de pigments biliars
(Universitat de Barcelona, 1985-01-08) Vallès de Cabanyes, Ma. Asunción; Ribó i Trujillo, Josep M.; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[cat] En els últims 15 - 20 anys s’han dedicat molts esforços a l’estudi dels pigments tetrapirrolics lineals. Aquest interès es deu a la seva presència en els organismes vius, tan del regne animal com del vegetal. Així, en els animals els pigments tetrapirrolics lineals, com la bilirubina i la biliverdina, apareixen com a subproductes del catabolisme de l’hemoglobina. En les plantes, per contra, els pigments biliars acostumen a trobar-se enllaçats covalentment a apoproteïnes. La seva funció biològica és primordial: les ficobiliproteïnes, com les ficocianines, ficoreitrines, ficoeritrocianines i al·loficocianines, són biliproteïnes de les algues blau-verdes i vermelles, que realitzen la funció de pigments accesoris a la fotosíntesi. Els fitocroms són les biliproteïnes que actuen com fotoreceptor per a la fotomorfogènesi de les plantes superiors.
Sales de tiazolio ancladas a soporte polimérico insoluble
(Universitat de Barcelona, 1980-09-12) Segura, Pascual; Castells i Guardiola, Josep, 1925-2018; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] Después de una presentación general y esquemática de los diferentes tipos de reacción con reactivos poliméricos y de las ventajas e inconvenientes del método (haciendo referencia a los artículos de revisión más recientes), se hace una revisión profunda, crítica y puesta al día de los siguientes temas: estructura y modificaciones estructurales de la tiamina y las sales de tiazolio; aspectos mecanísticos no-enzimáticos de la reactividad de estas substancias; y condensación benzoinica y reacciones mecanistícamente relacionadas. Mediante espectroscopia de (1)H-RMN se confirma que, en solución alcohólica, las sales de tiazolio convencionales se transforman en diferentes productos por acción de las aminas terciarias. Se hace un estudio comparativo de los espectros (1)H-RMN (en disoluciones en agua y metanol-agua) de los productos de apertura de anillo de la tiamina y otras cinco sales de tiazolio, y se sacan conclusiónes sobre sus conformaciones. La reacción de cierre de anillo, en disoluciones acuosas neutras diluídas y concentradas, se ha investigado mediante la tecnica " pH-stat"; esta técnica da información valiosa pero, por si misma, resulta no ser apropiada para la determinación de las constantes de velocidad de segundo orden. Se postula un mecanismo para la reacción de cierre de anillo, el cual es coherente con los resultados obtenidos, explica diversas irregularidades encontradas en anteriores trabajos y permite dar -por primera vez- una justificación estructural de las diferencias de velocidad que se encuentran al emplear distintas sales de tiazolio. Se han preparado dos sales de tiazolio ancladas a soporte polimérico y se ha establecido su actividad catalítica en la condensación benzoinica, la adición de Michael-Stetter y la reacción benzoinica oxidativa. Las sales poliméricas son activas prácticamente en cualquier disolvente, incluso en aquellos en los que las sales de tiazolio convencionales son insolubles; a este fenómeno le hemos llamado "acción solubilizadora" del soporte polimerico. Se ha estudiado, con el proposito de extraer información de interés preparativo, la variación del rendimiento de la reacción y la modificación de las sales poliméricas, en función de las condiciones experimentales (proporción (amina):(sal de tiazolio), naturaleza del disolvente, de la sal y de la amina, tiempo de reacción, pH, etc). Se han encontrado condiciónes de reacción para las cuales la modificación de la sal es pequeña y, en cualquier caso, el polímero recuperado se puede regenerar en proporción elevada. Mediante espectroscopía de RSE se han detectado radicales libres en la condensación benzoinica y en la reacción benzoinica oxidativa, catalizadas por las bases conjugadas de los iones tiazolio (convencionales o poliméricas) y por el ión cianuro (en este caso, solo es seguro en la benzoinica oxidativa). Se discute la posibilidad de una contribución de mecanismos radicalarios en estas reacciones.
Diéteres acetilénicos: síntesis y estudio
(Universitat de Barcelona, 1979-03-29) Pericàs i Brondo, Miquel A. (Miquel Àngel); Serratosa, Fèlix, 1925-1995; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] Se denominan oxocarbonos los compuestos orgánicos cuyos átomos de carbono soportan, en su totalidad o en su gran mayoría, funciones cetónicas o sus equivalentes hidratados. La mayoría de los compuestos pertenecientes a esta categoría son cíclicos y de entre ellos han recibido especial atención los correspondientes a la fórmula general fórmula general H(2)C(N)O(n) , cuyos aniones C(n)O(n/2-) presentan estructuras simétricas estabilizadas por deslocalización de los electrones “pi” del sistema anular y han sido considerados por West et al. como un nuevo tipo de compuestos aromáticos. El estudio de estos compuestos se inició hace más de 150 años cuando Berzelius, Wöhler y Kindt observaron la formación de un residuo pulverulento negro en la preparación del potasio por reducción del correspondiente hidróxido con carbón. El mismo material se obtuvo posteriormente en cantidades substanciales como subproducto de la preparación del potasio por el método de Brunner, por lo que su estudio atrajo la atención de los químicos de la época. En 1834 Liebig estudió la reacción del monóxido de carbono con potasio fundido obteniendo un producto negro que denominó "potasio carbonilo" y que mostró ser idéntico al subproducto de la obtención del potasio. Posteriormente, en 1860, Brodie estableció la composición del potasio carbonilo como (KCO) y comprobó la interconexión de los ácidos rodizónico y crocónico mediante un proceso de oxidación y descarboxilación. Casi un siglo más tarde, Cohen, Lacher y Park sintetizaron por primera vez el ácido escuárico (H(2)C(4)O(4)) mediante hidrólisisácida del 2-cloro-l,3,3-trietoxi-4,4-difluorociclobuteno, obtenido a su vez por dimerización térmica del 1,1-dicloro-2,2-difluoroeteno, seguida de descloración con cinc del 1,1,2, 2-tetracloro-3,3,4,4-tetrafluorociclobutano intermedio, y tratamiento con etóxido del 1,2-dicloro-3,3,4,4-tetrafluorociclobuteno intermedio. Por su parte, el ácido déltico pudo ser finalmente obtenido por West en 1975, tras muchos años de esfuerzos infructuosos, mediante hidrólisis de la bis-trimetilsiloxiciclopropenona preparada por degradación fotoquímica de la bis-trimetilsiloxiciclobutendiona.
Contribució a la síntesi de poliquinans: funcionalització regio- i estereoselectiva de sistemes de cis-biciclo(3.3.0) octà
(Universitat de Barcelona, 1984-07-05) Moyano i Baldoire, Albert; Serratosa, Fèlix, 1925-1995; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[cat] Els políedres regulars o "sòlids platònics" van fer la seva aparició en el món de la Ciència de la mà dels Pitagòrics fa més de 2500 anys, i gairebé des del principi es van relacionar amb el problema que podríem anomenar "protoquímic" de l'estructura última de la matèria. En efecte, sembla que ja Empèdocles d'Agrigent (ca. 490-435 a. de C.) considerava que a cadascuna de les quatre "arrels" (l'aigua, l'aire, el foc, la terra) que constituïen els elements primordials -les combinacions dels quals engendraven totes les coses- li corresponia un políedre regular (icosàedre, octàedre, tetràedre, cub). La idea de que existia un cinquè element (l'èter) corresponent al quint sòlid Platònic (el dodecàedre) s'atribueix habitualment a Timeus de Locri, encara que és possible que Filolau (finals del s. 5è a. de C.) ja hagués avançat aquesta hipòtesi. Plató (428-348 a. de C.) recollí tots aquests conceptes dels seus predecessors, juntament amb la demostració de Teetetus d'Atenes (mort al 368 a. de C.) de que només són possibles cinc políedres regulars. Aquests intents de construcció d'una teoria estructural de la matèria basada en els políedres regulars no tingueren continuació, car els sòlids platònics no trobaren lloc en la física d'Aristòtil (384-322 a. de C.); com aquest no admetia l'existència del buit, rebutjava tota correspondència entre els elements i els políedres regulars. Després d'Aristòtil, els políedres regulars no inspiraren més teories estructurals de la matèria, si bé jugaren un paper decisiu en la formulació de les lleis dels moviments planetaris per Kepler. En cert sentit, doncs, cal considerar-los a la base de tota l Ciència moderna. En el camp de la Química inorgànica, la formació de "gàbies” o clusters polièdrics ha estat recentment identificada com a un fenomen important i amplament extès, i presenta interessants problemes tant des del punt de vista sintètic com estructural.
Estructuras relacionadas con los benzomorfanos: síntesis de tienomorfanos
(Universitat de Barcelona, 1976-03-24) López Calahorra, Francisco; Granados Jarque, Ricardo; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] En 1947, apareció por primera vez en la bibliografía química el nombre de 6,7-benzomorfano, estructura relacionada con la de la morfina, siendo la sustancia base de una familia de analgésicos sintéticos ampliamente estudiados hoy día por diversos grupos de investigadores de todo el mundo. En nuestro Departamento se ha planteado la posibilidad de una sustitución isostérica de anillo bencénico de dichos compuestos por anillos heterocíclicos, en particular por el tiofeno, con la pretensión de obtener nuevos productos con poder analgésico similar a los opiáceos y con el deseo de lograr que no presenten efectos secundarios indeseables, así como ayudar a elucidar el mecanismo de acción de dicha familia de fármacos. Desde el punto de vista puramente químico sintético que nos ocupa de un modo directo, nuestro objetivo ha sido poner a punto un nuevo camino de síntesis original que obviara algunas de las dificultades que surgen por los caminos clásicos.
Síntesi en fase sòlida de nucleopèptids amb una unió fosfat entre serina i un nucleòsid
(Universitat de Barcelona, 1994-06-22) Robles i Brau, Jordi; Grandas Sagarra, Anna; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] Los nucleopéptidos son moléculas constituídas por un fragmento peptídico y un fragmento oligonucleótidico, unidos covalentemente por enlaces del tipo éster carboxílico, fosforamidato o fosfato diester, los mismos tipos de unión que se observan en las nucleoproteinas naturales. El presente trabajo ha tenido como principal objetivo el desarrollo y aplicación de un método sintético en fase sólida para obtener nucleopéptidos con uniones fosfato diéster serina-nucleósido. En la primera parte del trabajo se resumen los resultados obtenidos al aplicar un esquema convergente de síntesis, en el que los dos fragmentos, el péptido y el oligonucleótido, se sintetizan por separado y se unen en una etapa de acoplamiento por formación del enlace fosfato. Mediante esta estrategia se ha sintetizado el nucleopéptido BOC-SER(P5'TCT)-NHCHEX, y se han llevado a cabo diversos intentos en la obtención del compuesto AC-SER(P5'CATCAT)-GLY-ASP-NH2. También se han sintetizado dos análogos con una unión péptido-oligonucleótido de tipo N-acilfosforamidato, que hasta este momento no habían estado descritos. En una segunda parte del trabajo se ha explorado la posibilidad de obtener nucleopéptidos mediante una esquema de síntesis lineal en fase sólida. Este esquema permite realizar la síntesis del nucleopéptido de forma secuencial sobre una misma resina. Mediante esta estrategia se han sintetizado tres nucleopéptidos, de secuencia PHAC-PHE-VAL-SER(P3'ACT)-GLY-OH, PHAC-SER(P3'CATCAT)-GLY-ASP-OH y PHAC-SER(P5'CATCAT)-GLY-ASP-OH. Estos compuestos constituyen los primeros nucleopéptidos sintetizados mediante un esquema de síntesis lineal en fase sólida. La sencillez y la eficacia del procedimiento permiten pensar que se trata de una alternativa prometedora en la obtención de estructuras más complejas, con las cuales abordar futuras aplicaciones de estos compuestos.
Síntesis de oligonucleótidos cíclicos y su utilización en el estudio de nuevos motivos estructurales del DNA
(Universitat de Barcelona, 1999-12-22) Escaja Sánchez, Nuria; Pedroso Muller, Enrique; González Ibáñez, Carlos; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] La presente Tesis Doctoral consta de dos objetivos principales: la optimización de un método de síntesis en fase sólida para la obtención de oligonucleótidos cíclicos y el estudio estructural de diferentes secuencias cíclicas. En el Capítulo 1 se describe la optimización del método de síntesis así como su aplicación a la obtención de oligonucleótidos cíclicos a gran escala. En los Capítulos 2,3 y 4 se detalla el estudio estructural mediante difracción de RX, RMN y DC de seis secuencias de octámeros cíclicos: d(pCATTCATT), d(pTGCTCGCT), d(pCGCTCATT), d(pCCGTCCGT), d(pTGCATGCA), d(pAGCTAGCT). Este estudio ha permitido demostrar la existencia de un nuevo motivo estructural del DNA, tipo cuádruplex, formado por dos moléculas de octámero cíclico en disposición antiparalela y estabilizado por la formación de puentes intermoleculares tipo Watson-Crick. Dicho motivo, denominado bi-loop, se ha observado en las seis secuencias estudiadas y tanto en estado sólido como en disolución. Por último, en el Capítulo 5, se describe el estudio termodinámico realizado a partir de los datos de RMN y curvas de fusión por DC que ha permitido estimar la estabilidad del motivo bi-loop en función de la secuencia oligonucleotídica.
Noves modificacions estructurals en nucleòsids i macròlides
(Universitat de Barcelona, 1999-06-28) Costa i Arnau, Anna M.; Vilarrasa i Llorens, Jaume; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[cat] Esta Tesis Doctoral se centra en la preparación de moléculas con potencial actividad terapéutica, dentro del campo de los nucleósidos y las macrólidas. Así, en el primer capítulo se han preparado 3' -pirimidinilnucleósidos de estructura inédita. Estos se han transformado en carbonucleósidos acíclicos estereoselectivamente. También se ha explorado la ciclación de acriloilureas en condiciones suaves y en ausencia de agua. El segundo capítulo se ha dedicado a la síntesis de análogos de eritromicina. La preparación de metileneritromicina no fue factible, en ninguna de las condiciones probadas. En cambio, se consiguieron sintetizar moléculas híbridas de eritromicina y nucleobases o nucleósidos, con buenos rendimientos. FInalmente, se ha investigado la preparación de imidatos a partir de lactonas, en el contexto de la química de macrólidas. Para ello se estudió la reacción de lactonas con iminofosforanos y con ciertos complejos de Ti. Mientras que los primeros resultaron ser poco reactivos, los compuestos de Ti ensayados han conducido, en general a la apertura del anillo de lactona.
Desenvolupament i aplicació a l'estudi de reaccions pericícliques d'un mètode biconfiguracional de camp autocoherent
(Universitat de Barcelona, 1987-02-13) Bofill i Villà, Josep M.; Olivella Nello, Santiago; Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
[spa] Algunes reaccions pericícliques són prohibides en el sentit de les regles de Woodward I Hoffmann. Aquestes reaccions no es poden estudiar mitjançant una funció d’ona formada per una sola configuració, sinó amb funcions d’ona que són combinació lineal de varies configuracions. A la present Tesi s’ha emprat la funció formada per dos configuracions, diferint entre ambdues en un orbital molecular doblement ocupat. La dificultat que sorgeix és com calcular l’energia electrònica mínima per aquest tipus de funció d’ona aplicant el mètode variacional, doncs s’obtenen un tipus d’equacions d’Euler d’alta complexitat I, en general, de difícil solució. Aquest problema s’ha solventat emprant l’algoritme de les Transformacions Elementals de Jacobi, sobre parelles d’orbitals moleculars, proposat per Carbó i col., però amb la variant consistent en què després de cada transformació elemental, no es recalculen les integrals moleculars, com havien proposat els seus autors, sinó la nova matriu densitat. Ja que la finalitat del treball és observar mecanismes de reacció, implicant això la localització i caracterització de punts estacionaris de hipersuperficies d’energia potencial, s’ha fet una revisió de dos mètodes tradicionals emprats per calcular les derivades primers i segons de l’energia respecte els paràmetres geomètrics moleculars, és a dir, per diferenciació numèrica i per diferenciació analítica. S’observà que pel cas de les derivades primeres, és més avantatjós fer-ho analíticament, però pel cas de les derivades segones, tot I que no es va programar, per la simple observació de la seva expressió, es conclou que és més avantatjós fer-ho per diferències finites.

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