Caracterització del perfil molecular del limfoma difús de cèl·lules B grans: del limfoma "de novo" a les transformacions histològiques

Abstract

[cat] El limfoma difús de cèl·lules B grans (DLBCL) és el limfoma B més comú en adults i correspon a una entitat molt heterogènia tant a nivell clínic com genètic. Alguns tipus de DLBCL han estat àmpliament estudiats, en canvi, manca una caracterització del perfil genètic d’altres subtipus menys freqüents. Alguns dels grups poc estudiats a nivell molecular són: i) els DLBCL que s’inicien de novo en localitzacions anatòmiques concretes, com el limfoma testicular de cèl·lules B grans (TLBCL), ii) els DLBCL que no es produeixen de novo, sinó com a conseqüència d’una transformació histològica d’un limfoma de baix grau infreqüent, com el limfoma esplènic de la zona marginal (SMZL) o el limfoma esplènic de cèl·lula B difús de la polpa vermella (SDRPL). Els mecanismes moleculars de patogènesi que intervenen en el TLBCL i en el procés de transformació del SMZL i el SDRPL, no estan completament aclarits i és necessari estudiar-los per poder comprendre millor la biologia subjacent d’aquestes malalties i millorar les opcions terapèutiques. Aquesta tesi pretén abordar aquestes qüestions, ampliant el coneixement sobre els mecanismes moleculars de patogènesi de DLBCL poc comuns i amb curs clínic agressiu: el TLBCL, i els SMZL i SDRPL transformats. Els estudis que componen aquesta tesi integren una caracterització morfològica, clínica i molecular d’aquestes neoplàsies.

A l’estudi 1, es va investigar el perfil molecular de 61 pacients amb TLBCL, comparant els resultats amb sèries de DLBCL nodals i de limfoma primari de sistema nerviós central (PCNSL). La majoria de TLBCL es van agrupar al subtipus MCD/C5/MYD88, tot i que van mostrar certa heterogeneïtat classificant-se també en altres grups moleculars. Comparat amb el DLBCL nodal, el TLBCL va mostrar una major freqüència de variants somàtiques i un enriquiment en alteracions genètiques que afecten gens com PIM1, MYD88L265P, CD79B, TBL1XR1, MEF2B, CIITA, EP300 i ETV6. Alhora, el TLBCL va presentar menor nombre d’alteracions del número de còpies, però major incidència de delecions de 6q i 9p21.3 (CDKN2A/B), i guanys en 18q21.32-q23 (BCL2). En canvi, no es van observar diferències a nivell genòmic entre el TLBCL i el PCNSL. Aquest estudi revela que el TLBCL té un perfil genètic diferent del DLBCL nodal i similar al del PCNSL, donant suport al seu possible reconeixement com a una nova entitat diferent del DLBCL i aportant informació rellevant sobre els seus mecanismes de patogènesi.

En l’estudi 2 es va analitzar el perfil genètic de 41 pacients amb SMZL que transformen a DLBCL (SMZL-T). A la transformació, les alteracions més freqüents van ser observades en gens com TNFAIP3, KMT2D, TP53, ARID1A, KLF2, guanys de 1q i pèrdues de 9p21.3 (CDKN2A/B) i 7q31-q32. Comparat amb el diagnòstic, el SMZL-T va presentar significativament més complexitat genètica i major incidència d’alteracions en TNFAIP3 i TP53, així com pèrdues a 9p21.3 (CDKN2A/B) i guanys a 6p. Les mutacions en KLF2, un cariotip complex i un índex pronòstic internacional elevat a la transformació es van associar amb una supervivència inferior. Aquest estudi, ha permès identificar les alteracions genètiques més rellevants al SMZL-T i establir el seu valor pronòstic.