NMDA receptor mutations associated with neurodevelopmental disorders: pathophysiological impact and personalized pharmacotherapy

Abstract

[spa] Los receptores ionotrópicos de tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) son canales iónicos activados por glutamato que juegan un papel clave en la fisiología neuronal. Los avances en la secuenciación masiva han identificado un número creciente de variantes genéticas de novo que afectan a los genes GRIN, codificantes de las subunidades del receptor NMDA. Las mutaciones que afectan a los genes GRIN están relacionadas con trastornos del neurodesarrollo severos, conocidos como Grinpatías (ORPHA: 101685, 289266, 178469). No obstante, el estudio de la patogenicidad de las mutaciones GRIN aún es escaso, al igual que las opciones terapéuticas para los pacientes con Grinpatías. A nivel funcional, las mutaciones GRIN pueden afectar distintos procesos de la fisiología del receptor (estabilidad proteica, tráfico a superficie y/o propiedades biofísicas del canal), provocando trastornos del neurodesarrollo. En este Tesis, hipotetizamos que las mutaciones GRIN podrían estratificarse en distintos grupos funcionales y que esto permitiría la aplicación de tratamientos personalizados. A lo largo de la Tesis, se han reclutado 95 pacientes con Grinpatías, y se ha realizado la anotación funcional y estratificación de 57 mutaciones GRIN, observando una predominancia de variantes de tipo pérdida de función. Posteriormente, se han evaluado distintas estrategias terapéuticas (genética, dietética/farmacológica y manipulación de la flora intestinal) para la corrección de la hipofuncionalidad de los receptores NMDA, en modelos celulares y/o en el modelo de ratón heterocigoto para la subunidad GluN2B.