Carregant...
Fitxers
Tipus de document
ArticleVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/174403
Pharmacology and preclinical validation of a novel anticancer compound targeting PEPCK-M
Títol de la revista
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
Background: Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) catalyzes the decarboxylation of oxaloacetate to phosphoenolpyruvate. The mitochondrial isozyme, PEPCK-M is highly expressed in cancer cells, where it plays a role in nutrient stress response. To date, pharmacological strategies to target this pathway have not been pursued. Methods: A compound embodying a 3-alkyl-1,8-dibenzylxanthine nucleus (iPEPCK-2), was synthesized and successfully probed in silico on a PEPCK-M structural model. Potency and target engagement in vitro and in vivo were evaluated by kinetic and cellular thermal shift assays (CETSA). The compound and its target were validated in tumor growth models in vitro and in murine xenografts. Results: Cross-inhibitory capacity and increased potency as compared to 3-MPA were confirmed in vitro and in vivo. Treatment with iPEPCK-2 inhibited cell growth and survival, especially in poor-nutrient environment, consistent with an impact on colony formation in soft agar. Finally, daily administration of the PEPCK-M inhibitor successfully inhibited tumor growth in two murine xenograft models as compared to vehicle, without weight loss, or any sign of apparent toxicity. Conclusion: We conclude that iPEPCK-2 is a compelling anticancer drug targeting PEPCK-M, a hallmark gene product involved in metabolic adaptations of the tumor.
Matèries (anglès)
Citació
Col·leccions
Articles publicats en revistes (Nutrició, Ciències de l'Alimentació i Gastronomia)
Articles publicats en revistes (Ciències Fisiològiques)
Articles publicats en revistes (Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica)
Articles publicats en revistes (Farmàcia, Tecnologia Farmacèutica i Fisicoquímica)
Articles publicats en revistes (Institut d'lnvestigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL))
Articles publicats en revistes (Institut de Biomedicina (IBUB))
Carregar-ne més Articles publicats en revistes (Ciències Fisiològiques)
Articles publicats en revistes (Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica)
Articles publicats en revistes (Farmàcia, Tecnologia Farmacèutica i Fisicoquímica)
Articles publicats en revistes (Institut d'lnvestigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL))
Articles publicats en revistes (Institut de Biomedicina (IBUB))
Citació
ARAGÓ, Marc, MORENO FELICI, Juan, ABÁS PRADES, Sònia, RODRÍGUEZ ARÉVALO, Sergio, HYROSSOVÁ, Petra, FIGUERAS, Agnes, VIÑALS CANALS, Francesc, PÉREZ, Belén, LOZA, María isabel, BREA, José, LATORRE, Pedro, CARRODEGUAS, Jose a., GARCÍA-ROVES, Pablo m. (pablo miguel), GALDEANO CANTADOR, Carlos, GINEX, Tiziana, LUQUE GARRIGA, F. xavier, ESCOLANO MIRÓN, Carmen, PERALES LOSA, Carlos. Pharmacology and preclinical validation of a novel anticancer compound targeting PEPCK-M. _Biomedicine & Pharmacotherapy_. 2020. Vol. 121, núm. 109601. [consulta: 24 de gener de 2026]. ISSN: 0753-3322. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/174403]