Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Desarrollo de Formulaciones Pediátricas de Omeprazol
(Universitat de Barcelona, 2024-07-05) Rouaz El Hajoui, Khadija; Pérez Lozano, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] La presente tesis doctoral propone el desarrollo de nuevas formulaciones pediátricas de omeprazol gastro-resistentes y con un perfil de liberación adecuado, ya que es un API ampliamente utilizado en población pediátrica para tratar alteraciones gastrointestinales. El principal reto de las formulaciones magistrales de omeprazol, comúnmente empleados en niños, es la falta de gastro-resistencia. Por lo tanto, se inicia la investigación con el desarrollo de pellets entéricos de omeprazol de 0,6 – 0,5 mm de diámetro, aplicando un diseño factorial completo. Se consigue un recubrimiento óptimo empleando dispersiones de recubrimiento acuosas. El microanálisis EDS de la composición elemental de los pellets inertes del experimento 4 muestra una homogeneidad de las capas de recubrimiento, en la evaluación de contenido del omeprazol se consigue un porcentaje del 100%, en el ensayo de gastro-resistencia un porcentaje del 95% y una liberación superior al 80%, cumpliendo las especificaciones de la Ph. Eur. y de la USP-NF. Los pellets entéricos de omeprazol desarrollados se utilizan para obtener dos formas farmacéuticas pediátricas de administración oral. Por una parte, se aplica la tecnología de impresión 3D por extrusión de semisólidos para elaborar gominolas medicinales personalizadas que sirvan como forma farmacéutica pediátrica innovadora de omeprazol. Se compara la impresión 3D de hidrogeles con omeprazol dispersado (F1) con hidrogeles cargados con pellets de omeprazol gastro-resistentes (F2). Ambas fórmulas presentan una reología adecuada, buena imprimibilidad y cumplen los ensayos de uniformidad de contenido y masa. Sin embargo, solo la F2 destaca como una estrategia eficaz para abordar el reto de desarrollar una formulación pediátrica con una elevada gastro- resistencia y un perfil de liberación adecuado. Por otra parte, se propone un diseño de experimentos para elaborar una suspensión pediátrica de omeprazol gastro-resistente. Se emplea un diseño factorial completo que abarca tres factores principales (Aerosil® R972, alcohol cetostearílico y Span 80), cada uno evaluado en dos niveles. Tras la optimización, se formula la suspensión F10 y se somete a un estudio de estabilidad de un mes. Los resultados del ensayo de disolución no alcanzan los estándares deseados, logrando solo una liberación del 22%. Como consecuencia, se idean ocho suspensiones adicionales utilizando vehículos oleosos hidrófilos y otros excipientes para mejorar el perfil de disolución. La suspensión F17 destaca por exhibir una liberación superior al 75% en 30 minutos, un tiempo de sedimentación lento y una resuspensión fácil. Los resultados sugieren que la formulación óptima para la administración de los pellets entéricos de omeprazol en suspensión consiste en Labrafil M 1944 CS, Span 80 y Aerosil® 200.
Estudio y desarrollo farmacéutico de microesferas y nanoesferas biodegradables de indometacina
(Universitat de Barcelona, 2005-01-01) Guerrero Martínez, Marta; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); Ticó Grau, Josep R.; Miñarro Carmona, Montserrat; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El objetivo del presente trabajo se basa en el desarrollo de una formulación con un principio activo muy potente, pero de limitado uso en la praxis clínica habitual debido a sus graves efectos secundarios. Se ha escogido como fármaco la indometacina con indicación en las afecciones reumáticas y artrosis, con la finalidad de intentar modificar las características de biodisponibilidad y conseguir una acción modificada tras la administración de un inyectable intraarticular. Esta mejora se pretende abordar a través de la administración de un inyectable de liberación modificada que contenga la indometacina en forma de nanoesferas biodegradables. Para ello se han fijado 5 objetivos concretos: 1- Investigación y puesta a punto de dos métodos de nanoencapsulación de indometacina. 2- Nanoencapsulación de la indometacina. 3- Optimización del método de nanoencapsulación: aplicación de un proceso de fabricación verde. 4- Caracterización de las nanoesferas, incluyendo la aplicación de técnicas instrumentales de alta resolución ampliamente difundidas en el campo de la caracterización de materiales y de novedosa aplicación en tecnología farmacéutica. 5- Formulación de un inyectable liofilizado.
Aportación al estudio de nanopartículas de fármacos con actividad analgésica/anestésica
(Universitat de Barcelona, 2011-04-01) García Sala, Xavier; Escribano Ferrer, Elvira; Doménech Berrozpe, José; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] Los objetivos de la presente Memoria tienen dos vertientes claramente diferenciadas y, a la vez complementarias. Así, en primer lugar se pretende poner de manifiesto la actividad analgésica de una serie de antidepresivos y dilucidar los fármacos que presentan mayor actividad frente al dolor mediante un estudio comparativo utilizando la rata como animal de experimentación. Por otra parte, una vez seleccionados los fármacos con mejor perfil farmacológico/farmacodinámico, se pretende obtener el máximo rendimiento de ellos poniendo a punto una técnica que permita obtener nanopartículas de PLGA. Las nanopartículas, como consecuencia de su reducido tamaño, una gran superficie específica, una buena solubilidad y su multifuncionalidad, proporcionan grandes ventajas terapéuticas si el diseño tecnológico de estas formas farmacéuticas de liberación modificada es el adecuado respecto a las convencionales. De entre los antidepresivos ensayados tras administración subplantar en rata, amitriptilina, doxepina e imipramina resultaron ser los fármacos más potentes respecto a actividad antinociceptiva. Fluoxetina y fluvoxamina no mostraron actividad analgésica en el modelo experimental utilizado. Doxepina y, en menor grado amitriptilina e imipramina, mostraron actividad antialodínica en ratas con inducción de lesión constrictiva crónica del nervio ciático, tras administración de 0.5 mg. La duración del efecto antialodínico fue de 70 a 90 minutos. El anestésico local usado como referencia, bupivacaína, resultó ser inefectivo a 1 mg. Se han obtenido nanopartículas de PLGA conteniendo bupivacaína base por una técnica de emulsificación y evaporación del disolvente usando alcohol polivinílico como tensioactivo, diclorometano como fase orgànica y agua purificada. El tamaño de partícula promedio obtenido fue de 453±29 nm, con un índice de polidispersión de 0.30, un potencial zeta de 5.5±0.67 mV y una carga de fármaco de 45.06±0.001%. El estudio de liberación de la bupivacaína a partir de las nanopartículas desarrolladas puso de manifiesto un mecanismo de liberación no Fickiano (o transporte caso II). Tras la administración de las nanopartículas de bupivacaína por vía subplantar a la rata y, de acuerdo con los valores de AUC de las curvas efecto vs. tiempo, las actividades antinociceptiva y antialodínica se incrementaron en un 67% y un 36%, respectivamente, en comparación con la administración del mismo fármaco en solución. Por otro lado, se han obtenido nanopartículas de PLGA conteniendo amitriptilina, doxepina e imipramina en forma clorhidrato mediante la técnica de nanoprecipitación con unas cargas de fármaco relativamente elevadas (40.46±4.11%, 31.09±3.02% y 32.20±3.20%, respectivamente). Los tamaños de partícula (e índices de polidispersión) fueron 420±13 nm (0.28), 480±73 nm (0.26) y 373±25 nm (0.24) para los mismos fármacos, respectivamente. De acuerdo con los perfiles de liberación de los ADTs a partir de las nanopartículas, la doxepina se liberó por difusión fickiana, mientras que la amitriptilina y la imipramina se liberaron por transporte anómalo. La administración de amitriptilina, doxepina e imipramina encapsuladas en nanopartículas produjo un aumento de la duración del efecto analgésico (aumento de 110, 115 y 40 minutos, respectivamente) en comparación con la administración de los mismos fármacos en solución. La administración subplantar de amitriptilina y doxepina encapsuladas produjo un aumento muy significativo en el efecto antialodínico. Los valores de AUC de la curva respuesta vs. tiempo aumentaron un 77 y un 229%, respectivamente en comparación con las soluciones. Las nanopartículas de PLGA obtenidas conteniendo los antidepresivos tricíclicos pueden considerarse formulaciones novedosas con un tamaño de partícula nanométrico, no obtenido previamente para estos fármacos y con una elevada carga de principio activo, características que pueden conferir ventajas desde el punto de vista farmacológico. La doxepina encapsulada en nanopartículas de PLGA mostró los resultados más destacables tanto en actividad antinociceptiva como en antialodínica.
Análisis jurídico comparativo de la ordenación farmacéutica en España y en países de organización territorial similar
(Universitat de Barcelona, 1998-01-01) Bonet Clols, Francesc; Bel Prieto, Elvira; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] Las oficinas de farmacia desarrollan una importante labor sanitaria centrada en la actualidad en la dispensación de medicamentos, que es la última etapa del camino que estos recorren hasta llegar al consumidor. Por ello, estos establecimientos sanitarios juegan un importante papel en el uso de los medicamentos, que a su vez son una pieza clave en la atención sanitaria; razón por la cual el número, distribución en el territorio y características de las oficinas de farmacia tienen una importante influencia en la calidad de la sanidad que disfrutan los ciudadanos de un país. Por todo ello, la profesión farmacéutica es una de las que están sometidas a una mayor regulación y ello nace de las características peculiares del medicamento con respecto a otros productos. Pero aunque los medicamentos son prácticamente los mismos en todos los países, las regulaciones a las que están sometidos los farmacéuticos y las oficinas de farmacia son bien diferentes en los países de nuestro entorno, pues la idea que en cada país se puede tener respecto a la legislación sobre la farmacia también es distinta; así se observa que las diferencias van de un modelo casi totalmente liberalizado hasta un modelo completamente estatalizado. Pero a la diversidad de situaciones legislativas de la farmacia de un país a otro se ha de añadir que normalmente los países no son homogéneos, existiendo diferencias en el seno de los mismos; en nuestro país estas diferencias no fueron reconocidas legalmente por el Estado hasta la promulgación de la Constitución de 1978, fecha relativamente cercana, por lo cual el llamado Estado Autonómico no ha completado su despliegue. Si unimos a esto el proceso liberalizador que se ha iniciado en la actividad de las farmacias, es fácil comprender la magnitud de los cambios a los que está siendo sometida la farmacia en España. Visto lo anteriormente expuesto, el trabajo se propone estudiar la ordenación farmacéutica en España y la intervención de las Comunidades Autónomas en la misma, centrándose en los aspectos relacionados con la oficina de farmacia, y comparando la situación que se perfila en nuestro país con la existente en otros países europeos de estructura compuesta, es decir, federales o bien que reconocen autonomías; concretamente se han escogido los casos de Alemania, Italia y Suiza. En primer lugar se estudia la estructura política española actual, para entender el marco general de la distribución de competencias entre el Estado y las Comunidades Autónomas, con especial énfasis en lo que determina la Constitución. Acto seguido se estudiará la distribución de competencias en materia farmacéutica entre ambas partes, para analizar a continuación el marco jurídico de la ordenación farmacéutica en España, tanto estatal como autonómico. La parte central del trabajo se dedica a presentar la situación en los otros tres países de estructura compuesta. Para examinar las competencias que ejercen las Regiones y Estados Federados en materia de farmacia, aquí también es necesario estudiar previamente la estructura política de cada país mediante las respectivas Constituciones. También hace falta conocer la estructura de la Sanidad en cada país y la intervención de los entes regionales en ella. A continuación el estudio se concentra en la situación del sector farmacéutico en cada país y en particular en la intervención legislativa de ambos en materia de oficinas de farmacia, si es que realmente se produce. La última parte del trabajo estudia la situación legislativa de la ordenación farmacéutica en las Comunidades Autónomas y su comparación con los otros países objeto de estudio. Este estudio ha de centrarse en los aspectos más importantes de la legislación sobre oficinas de farmacia: propiedad y titularidad, planificación de su número y transmisión. Este estudio ha de permitir la comparación de la situación española con la de los otros países, comparación que se centra en la influencia de la legislación regional en el modelo de ordenación farmacéutica. A partir de ello se desprenderán unas conclusiones, con orientaciones para garantizar la calidad de los servicios que prestan actualmente las oficinas de farmacia a la población, al mismo tiempo que las Comunidades Autónomas hacen uso de sus competencias, desarrollando el Estado de las Autonomías definido por la Constitución Española.
Desarrollo de un nuevo medicamento hormonal: comprimidos de estrógenos conjugados
(Universitat de Barcelona, 2008-01-01) Aparici Dealbert, Manel; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); Pérez Lozano, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El objetivo principal de este estudio es el desarrollo de un nuevo medicamento en forma de comprimidos de 0.625 mg de estrógenos conjugados que posean una liberación "in vitro" del principio activo que cumpla con las especificaciones indicadas en la USP 29 y a su vez dé lugar a un medicamento estable, seguro y eficaz. Para consolidar el objetivo principal se han establecido unos objetivos secundarios pero totalmente necesarios. Estos objetivos son los siguientes: • Estudio y establecimiento de las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas que debe cumplir el principio activo, estrógenos conjugados, para la obtención de una formulación adecuada. • Estudio de los excipientes susceptibles de utilizarse para el diseño de la formulación. • Diseño de la formulación y técnica de elaboración más adecuada en función de las características que debe cumplir la formulación. • Una exigencia para alcanzar los objetivos secundarios es la investigación y desarrollo de una metódica analítica que nos permita la correcta determinación cualitativa y cuantitativa del principio activo en el producto acabado. • Estudio de estabilidad de las formulaciones más idóneas en condiciones forzadas como a tiempo real por un mínimo de un año, siguiendo los criterios establecidos en las normas ICH.
Desarrollo de un nuevo medicamento por vía tópica para el tratamiento del melasma
(Universitat de Barcelona, 2016-10-07) Galimany Rovira, Fanny; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); Pérez Lozano, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El objetivo principal de esta tesis doctoral es la investigación y el desarrollo de un nuevo medicamento, administrado por vía tópica, para el tratamiento del melasma. Para ello se deberán seguir las especificaciones indicadas en la Ley de Garantías y Uso racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, donde se establecen los requisitos técnico-sanitarios que deben cumplir los medicamentos para garantizar su calidad, seguridad y eficacia. Asimismo también se debe seguir las recomendaciones realizadas por parte de International Conference on Harmonisation of Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) sobre “Pharmaceutical Development” ICH Q8 (R2), en donde se establecen las bases para completar el apartado 3.2.P.2 del desarrollo farmacéutico del documento de registro según el formato Common Technical Document (CTD). Para ello se debe llevar a cabo una investigación completa para lograr que el medicamento sea seguro, eficaz, estable y de calidad. Esta investigación multidisciplinar consta de diferentes estudios: estudio de preformulación, estudio galénico, estudio tecnológico y estudio de estabilidad, todos ellos soportados por una caracterización analítica adecuada y profunda que no pueden separarse entre sí ya que se condicionan entre ellos. Es decir, el estudio de preformulación – estudio de las características físico-químicas del principio activo, su estabilidad inherente y las interacciones con otros principio activos y excipientes – condicionará el estudio galénico, el estudio galénico – desarrollo de la formulación de la forma farmacéutica semisólida más adecuada – condicionará la tecnología de fabricación a utilizar y conjuntamente dotarán al medicamento de unas características de estabilidad determinadas que demostrarán su calidad. El medicamento desarrollado es una crema de triple combinación en principios activos: hidroquinona, ácido kójico y dipalmitato kójico. Para ello se han investigado de las características y propiedades físico-químicas y biofarmacéuticas de los principios activos y su compatibilidad con otros principios activos y los posibles excipientes con el fin de escoger los más idóneos. Se ha diseñado y desarrollado la formulación galénica más idónea (eficaz y segura), robusta y estable que contiene los principios activos, manteniendo la estabilidad de todos sus componentes y del conjunto a lo largo del tiempo. Así mismo, se ha establecido la tecnología de elaboración más adecuada en función de la formulación desarrollada, definiendo las condiciones idóneas de fabricación y la validación de la técnica establecida. Esto implica el correspondiente estudio de transposición a escala industrial para poder fabricar lotes comerciales.Se han investigado, desarrollado y validado de nuevas metódicas analíticas para la detección y cuantificación de los principios activos, coadyuvantes, antioxidantes, filtros solares y productos de degradación a lo largo de las diferentes fases del desarrollo farmacéutico de la crema con el fin de discernir los resultados obtenidos. Por último, se ha llevado a cabo la investigación de la estabilidad de la formulación seleccionada, según las recomendaciones de las guías ICH, durante 2 años, para definir su tiempo de caducidad y condiciones de almacenamiento, para garantizar de esta forma que el nuevo medicamento desarrollado mantiene su calidad, eficacia y seguridad durante toda su vida útil.
Estudios de absorción y disposición de naringenina y quercetina. Estudios preclínicos
(Universitat de Barcelona, 2016-06-17) Orrego Lagarón, Naiara; Escribano Ferrer, Elvira; Lamuela Raventós, Rosa Ma.; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] En los últimos años se ha visto un creciente interés en el estudio de los compuestos bioactivos que se encuentran en frutas y hortalizas debido a la relación “Dieta mediterránea vs. Salud”, con el fin de conocer cuáles de ellos son los responsables de dicha relación. La presente tesis doctoral se enmarca en este contexto y en concreto en el estudio de una de las hortalizas más consumidas en Europa, el tomate. El tomate es conocido por contener grandes cantidades de polifenoles entre ellos destacan dos flavonoides, naringenina y quercetina. Ambos son conocidos como posibles responsables de su efecto beneficioso sobre la salud. Sin embargo, ambos compuestos tienen una baja biodisponibilidad oral, lo que acarrea ciertas dudas acerca de su implicación real en estos efectos, ya que ambos factores están correlacionados. La biodisponibilidad oral depende básicamente de la permeabilidad del compuesto en el lugar de absorción, del efecto metabólico que sufre a nivel intestinal y hepático, y de la influencia de la microflora intestinal. Hasta la fecha no se conocen estudios que engloben el estudio de la biodisponibilidad de la naringenina a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, que informen acerca de los factores que afectan a su permeabilidad intestinal y/o metabolismo incluyendo la influencia de la microbiota. Es por ello que la presente tesis doctoral tiene como objetivos mejorar los datos que se tiene sobre la permeabilidad de la naringenina, estudiando la misma a todos los niveles gastrointestinales: estómago, intestino delgado y colon en un modelo de perfusión intestinal in situ en ratón, así como conocer como se ve afectada por el metabolismo intestinal y hepático. Además se estudian otros factores, como el efecto que la microbiota del colon tiene respecto a su permeabilidad y metabolismo o el efecto sobre los mismos de su coadministración con quercetina. Los resultados muestran una mayor permeabilidad de la naringenina a nivel del intestino delgado, seguido del colon y estómago, respectivamente. Respecto a los metabolitos, se observó como a nivel de lumen intestinal el número de metabolitos era mayor al de plasma y bilis, demostrando por tanto, mayor importancia del metabolismo intestinal sobre el hepático para la naringenina. El tratamiento con Rifaximina (un antibiótico que actúa a nivel intestinal), provocó un descenso en la permeabilidad de la naringenina, demostrando el efecto que la microbiota intestinal tiene en la permeabilidad de dicho compuesto. El tratamiento antibiótico también produjo cambios en el perfil metabólico de la naringenina. El uso de una técnica complementaria como es el LTQ-Orbitrap junto con el HPLC-MS/MS, resultó ser muy útil en la mejora del perfil metabólico de la naringenina a nivel del estómago y el colon, gracias al uso de ambas técnicas se pudo identificar un mayor número de metabolitos en las muestras de lumen de los estudios de estómago y colon. Respecto al efecto de la coadministración de naringenina con quercetina, se observó como la permeabilidad de la misma disminuía respecto a los datos de administración sola. Los mismos resultados se obtuvieron para la quercetina, siendo menor el coeficiente de permeabilidad cuando se administraba junto a la naringenina que sola. El metabolismo también se vio afectado por la coadministración observándose un incremento en el número de metabolitos en las muestras perfusión, bilis y plasma. Estos resultados demuestran como la coadministración favorece el ciclo enterohepático y por tanto, el tiempo de residencia de los compuestos y de sus metabolitos en el cuerpo.
Utilitat diagnòstica dels leucòcits marcats amb Tecneci-99m en la pràctica diària hospitalària
(Universitat de Barcelona, 2016-01-29) Soriano Borras, Bernardo; Mariño Hernández, Eduardo L.; Castell Conesa, Joan; Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
[cat] Introducció: El rendiment diagnòstic dels leucòcits marcats amb 99m Tc recau, en bona part, en la qualitat del procediment de marcatge i d’obtenció de les imatges. Els controls habitualment establerts no justifiquen, per si sols, la variabilitat dels resultats obtinguts. Objectiu: Verificar a la pràctica diària, els components de la dosi, el seu marcatge i el seu funcionalisme dins del pacient amb nous controls mitjançant metodologies a l’abast del centre, amb mínima pèrdua de la dosi i sense contravenir les normatives en radioprotecció establertes ni perllongar l’estada del pacient. Metodologia Estudi prospectiu, observacional en 320 pacients (159 dones; edat 63,2 ± 23,1 anys) amb malalties inflamatòries i infeccioses diagnosticats mitjançant els seus leucòcits marcats 99m Tc-HMPAO i que han configurat tres grups amb controls diferents. El primer grup (n=87) per a la determinació de l’hemograma i viabilitat cel·lular amb una nova aplicació de la citometria de flux. El grup II (n=101) per verificar la distribució del 99m Tc entre els components de dosi per separació per gradients i al grup III (n=132) localització de la dosi als ossos, vasos i parts toves per determinar el funcionalisme de la dosi administrada. Els resultats s’han agrupat segons el resultat de la gammagrafia i per seguiment clínic de 2 anys. Resultats No han existit diferències significatives per a la majoria de les variables estudiades. En el Grup I es va evidenciar significació en el rendiment del marcatge (p=0,018), cèl·lules totals (p=0,048) i plaquetes (p=0,035) entre les variables estudiades agrupades segons la taxa de resultats verdaders/falsos. Significatius, també en el tercer grup en la captació dels ossos respecte a les parts toves (p<0,001) quan les variables es van agrupar per estudi positiu o negatiu. El mètode va ser poc fiable per diferenciar els neutròfils de les hematies marcades. L’efectivitat clínica global va ser del 86,2%, amb un índex Kappa de 76%, 66,7% i 73 % per a cada grup. Conclusions Els controls establerts van permetre verificar la qualitat del procediment establert per a la majoria de les variables i van permetre identificar les causes de desviament metodològic en l’òptima obtenció dels leucòcits. Es va poder objectivar, la biodistribució “in vivo” de les cèl·lules marcades com indicador de qualitat, tot i que el mètode no va aconseguir controlar de forma precisa la contaminació de les hematies marcades en la dosi administrada.
Hidrogels i materials porosos d’àcid hialurònic entrecreuat com a sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs
(Universitat de Barcelona, 2016-02-09) Roig Roig, Ferran; García Celma, Ma José; Esquena Moret, Jordi; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
L’objectiu del present treball ha consistit en l’obtenció i caracterització d’hidrogels i materials porosos d’àcid hialurònic (HA) entrecreuat amb butanediol diglicidil èter (BDDE) per a ser utilitzats com a sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs. La selecció de l’HA per a l’obtenció dels materials ha sigut motivada per les propietats fisicoquímiques, la biocompatibilitat i la biodegradibilitat. S’han obtingut hidrogels amb l’entrecreuament en solució de l’HA amb el BDDE, i materials porosos amb una estructura ordenada mitjançant l’entrecreuament de l’HA amb el BDDE en medis compartimentalitzats. Per a l’obtenció dels materials porosos d’HA s’han utilitzat emulsions altament concentrades (HIPEs). S’han preparat hidrogels d’HA amb diferents graus d’entrecreuament. La caracterització d’aquests ha permès conèixer la seva capacitat d’inflament, les seves propietats reològiques, i la seva resistència davant l’enzim hialuronidasa en funció del seu grau d’entrecreuament. S’han estudiat les propietats d’alliberament dels hidrogels d’HA mitjançant la incorporació d’un fàrmac lipòfil model, el ketoprofè (KP, que és un fàrmac antiinflamatori no esteroïdal). Els resultats obtinguts han permès observar i quantificar la influència del grau d’inflament i del grau d’entrecreuament dels hidrogels en l’alliberament del KP. També s’han preparat associacions iòniques amb el KP per tal d’augmentar la solubilitat d’aquest en aigua i afavorir la incorporació a formulacions hidròfiles. S’han preparat líquids iònics mitjançant l’associació del KP amb l’1- butil-3-metilimidazoli, [Bmim][KP], i tensioactius cataniònics mitjançant la seva associació amb tensioactius biocompatibles derivats de sucres, el N-Dodecilamino-1-deoxiglucitol (GHyd ) i el 12 N-Dodecilamino-1-deoxilactitol (LHyd ). Els resultats de l’alliberament obtinguts amb el 12 [Bmim][KP] han mostrat com, malgrat l’augment de solubilitat en aigua, les propietats d’alliberament del KP no es veuen modificades. En canvi, els estudis d’alliberament realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat com l’associació del KP amb el LHyd 12 12 augmenta l’alliberament del KP. Aquest augment es pot atribuir al fort increment en la solubilitat del KP quan aquest forma el tensioactiu cataniònic. A més, els estudis fisicoquímics realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat la formació de vesícules per a 12 concentracions superiors a 1.1mM en aigua. Els estudis d’alliberament realitzats amb les vesícules de LHyd /KP mostren un retard en l’alliberament associat a la grandària de les 12 vesícules que en dificulten la seva difusió. S’han obtingut escumes sòlides d’HA mitjançant la incorporació d’HA i el seu entrecreuament amb el BDDE a la fase contínua de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor CH 455 / Miglyol 812. Les escumes sòlides obtingudes són 2 principalment macroporoses (pors > 300 nm) amb una superfície específica entre 23-43 m /g. S’han preparat també, partícules d’HA mitjançant la incorporació d’HA i l’entrecreuament amb el BDDE a la fase dispersa de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor WO 7/ parafina líquida. S’ha observat la coincidència entre la mida de les partícules obtingudes i les gotes de les HIPEs de partida. Finalment, s’han seleccionat les escumes sòlides d’HA per a estudiar l’alliberament del KP i tensioactiu cataniònic LHyd /KP. Aquests estudis han mostrat un alliberament molt més sostingut del KP i del 12 LHyd /KP respecte al perfil farmacocinètic obtingut amb els hidrogels. Aquest fenomen pot ser 12 degut a la presència de pors molt petits a les escumes sòlides que en dificultarien la seva difusió. A més, per a temps superiors a les tres hores s’ha observat una cinètica d’ordre zero. En conclusió, els resultats obtinguts tant en la caracterització com en les propietats d’alliberament dels hidrogels i de les escumes sòlides d’HA mostren que aquests nous materials són adequats per a l’alliberament controlat de fàrmacs i el seu us en implants.
Desarrollo de un liofilizado oral antihistamínico de segunda generación
(Universitat de Barcelona, 2016-02-08) Flórez Borges, Paloma; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); Jó Cardoso, Enrique; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
El liofilizado oral es una forma farmacéutica sólida que tiene como objetivo facilitar la administración de un medicamento mediante la disolución instantánea del mismo en la cavidad bucal, con la consiguiente deglución del contenido por vía oral. Dicha forma farmacéutica se obtiene mediante preparación previa de una solución, suspensión o emulsión que contenga el principio activo que se quiere administrar antes de la aplicación de la técnica de liofilización. La liofilización permite generar un producto de tamaño reducido y poroso que se disuelve en segundos cuando se pone en contacto con el agua o con la saliva. En la formulación de un liofilizado oral se utilizan excipientes que auxilian, tanto en la formación de la matriz liofilizada, como en facilitar la correcta disolución del medicamento en la cavidad bucal, añadiéndose componentes que enmascaren el sabor amargo del fármaco y dejen un sabor agradable en la boca. Para efectuar este proyecto se ha escogido como principio activo modelo un antihistamínico de segunda generación no sedante administrado generalmente en comprimidos recubiertos y soluciones orales que promueven el alivio de síntomas relacionados con la rinitis alérgica y la urticaria crónica idiopática. Para el desarrollo de la formulación, se ha puesto a punto previamente un método analítico para el principio activo, seguido de estudios de caracterización del principio activo (Resonancia Magnética Nuclear, Difracción de Rayos X, Espectrofotometría UV-Vis, SeDeM), y estudios de preformulación (con técnicas de Calorimetría Diferencial de Barrido y Microscopía de Liofilización) y formulación, con la consiguiente elaboración de la guía de fabricación y controles de proceso.
Variabilidad de los niveles de hemoglobina en pacientes tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis en pre-diálisis
(Universitat de Barcelona, 2016-01-27) Bonafont Pujol, Xavier; Mariño Hernández, Eduardo L.; Romero González, Ramón; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] La variabilidad de los niveles de hemoglobina (Hb) está relacionada con la mortalidad y la morbilidad en los pacientes en hemodiálisis tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). La evidencia científica sobre los efectos de la variabilidad de Hb en los pacientes en prediálisis tratados con AEE es escasa e incompleta. OBJETIVOS: El objetivo principal de este estudio es determinar la influencia de la variabilidad de los niveles Hb con la mortalidad y la morbilidad de los pacientes. Los objetivos secundarios son: determinar la correlación de los métodos de determinación de la variabilidad (desviación estándar (DE) de Hb, desviación estándar residual (DE residual) de Hb, niveles fuera del objetivo de Hb 10-12,5g/dL), la influencia de las variables demográficas, hematológicas, bioquímicas, farmacológicas y de la comorbilidad con la variabilidad. METODOLOGÍA: Estudio observacional prospectivo realizado en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol que incluyó 229 pacientes con enfermedad renal crónica tratados con AEE en prediálisis. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con cambios de tratamiento durante 6 meses previos, estadios I y II, trasplante renal, talasemia, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y pacientes con menos de 3 determinaciones de Hb. El periodo de observación fue de 18 meses. RESULTADOS: De los 229 pacientes, 109 eran mujeres (47,6%), con una edad media de 70,44 años (25-94) y un IMC de 28,29Kg/m2 (16,40-46,86).El 34% tenía un estadio III, el 52% estadio IV y el 14% estadio V. Veintitrés pacientes se trataron con eritropoyetina beta,149 con darbepoetina alfa y 57 con CERA. Solo el 24% y el 29,3% de los pacientes mantuvieron 4 ó 3 determinaciones de Hb en el objetivo. Los métodos para determinar la variabilidad se correlacionaron entre sí (p=0,000). No se pudo demostrar su influencia sobre la mortalidad (p=0,569). Se obtuvo un incremento de los índices de hospitalización (p=0,05) y del número de días de estancia (5 días aproximadamente). El deterioro de la función renal también fue mayor en los pacientes con mayor variabilidad (p=0,05). Los niveles séricos de calcio DE, urato DE, fibrinógeno, albúmina y ferritina se relacionaron con la variabilidad (p≤0,05). El intervalo prolongado de administración de los AEE se relacionó con una menor variabilidad (p=0,001). La administración concomitante de IECA, antirretrovirales y citostáticos aumentó la variabilidad (p≤0,05). Solo la enfermedad cerebro vascular, las hemorragias y las transfusiones afectaron la variabilidad (p≤0,05). CONCLUSIONES: La variabilidad de Hb aumenta la morbilidad de los pacientes tratados con AEE en prediálisis (hospitalización y deterioro renal). La pauta de los AEE y cierta medicación concomitante puede afectar la variabilidad de los niveles de Hb.
Validación de los procesos de limpieza en la industria farmacéutica, mediante la aplicación del análisis de riesgo, seguridad toxicológica y UPLC
(Universitat de Barcelona, 2015-11-04) Rezquellah, Wafae; García Montoya, Encarna; Pérez Lozano, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] En sus procesos de fabricación, la industria farmacéutica debe cumplir con las garantías de calidad y seguridad. Durante las últimas décadas ha ido adquiriendo importancia la validación de los procesos de limpieza de los equipos de producción con el objetivo de minimizar la contaminación cruzada. El establecimiento de los límites de residuos aceptables para la validación de la limpieza en base a criterios científicos es un asunto que aún no se ha resuelto. Este trabajo pretende desarrollar una metodología universal, efectiva, económica y extrapolable en el tiempo para llevar a cabo la validación de los procesos de limpieza en una planta piloto aplicando las herramientas de análisis de riesgo (ICH Q9) Quality Risk Management (según el anexo 20 GMP), para la elección de los equipos a estudiar y aplicando también el concepto de TTC (el umbral de preocupación toxicológica) para el cálculo del límite permisible residual. Por otro lado, en la aproximación tradicional, cada principio activo requiere una validación de limpieza diferente, mientras que con el presente trabajo se pretende desarrollar un único sistema de gestión para la validación de la limpieza de todos los equipos y todos los principios activos introduciendo el concepto del peor caso. La metodología empleada para este estudio incluye la recopilación de todos los datos relativos a los proyectos de producción llevados a cabo en la planta piloto entre el año 2000 y 2010 para determinar qué equipos son los que requieren una validación prioritaria. Para estos equipos se establece un análisis de riesgo aplicando la técnica RRF (Risk Ranking and Filtering) para determinar los equipos que requieren una validación prioritaria, en base a una serie de factores y grado de riesgo (criticidad) previamente establecidos y cuantificados como son: tipo de material, desmontaje del equipo, puntos muertos, facilidad de limpieza y superficie. Por otro lado, se desarrolla y se validada el método analítico de HPLC/UPLC para determinar y cuantificar la quetiapina fumarato (Api utilizado como trazador) en trazas, y para hacerlo se estudian los siguientes parámetros: selectividad, pureza, linealidad, precisión, exactitud y robustez. Como se estudia el tiempo de permanencia sucio (Dirty hold time) del equipo durante un y cuatro días utilizando dos métodos extremos de limpieza y se concluye que a partir de cuatro días se tendrá que volver a limpiar el equipo. Además se optimiza el proceso de limpieza utilizando un diseño factorial fraccionado de cuatro factores y tres niveles de cada factor para cada punto de muestreo, se analiza estadísticamente con el programa Statgraphics Plus 5.0 para determinar los factores principales y el espacio de diseño del método de limpieza de los equipos. También se hace un estudio del factor de recuperación para dos tipos de material: acero inoxidable y plástico. Los resultados encontrados son 93,01% para el acero inoxidable y 98,71% para el plástico y esto demuestra que el procedimiento de muestreo es correcto y adecuado para la toma de muestras de residuos. Por último se valida el método de muestreo (químico y microbiológico) para el análisis de los equipos. El análisis microbiológico se hace en dos tiempos, tras la finalización del procedimiento de limpieza y cuatro días después y los resultados encontrados demuestran que la contaminación detectada estaría dentro de lo esperado. En resumen, se persigue cumplir las normas de correcta fabricación (NCF) mediante el establecimiento de unos límites de aceptación lógicos y justificables. Se pretende crear un sistema de gestión de la validación de los procesos de limpieza utilizados en la planta piloto que servirá para detectar de forma rápida si el sistema permanece en estado o consideración “validado” o requiere más esfuerzo de validación cada vez que se tenga que trabajar con un nuevo principio activo..
Caracterización de los usuarios polimedicados y análisis de la implantación de la receta electrónica
(Universitat de Barcelona, 2015-11-20) Lizano Díez, Irene; Mariño Hernández, Eduardo L.; Modamio Charles, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] La polimedicación es una situación frecuente en el ámbito de la atención primaria, sobre todo en pacientes mayores, con enfermedades crónicas y tratamientos complejos, que supone un gran porcentaje del presupuesto en salud de los gobiernos. Por este motivo es importante llevar a cabo estudios que describan los patrones de uso y consumo de medicamentos en esta población, dadas sus características de elevado consumo. Los resultados ayudarán a que la gestión de los sistemas sanitarios sea más racional y se administren mejor los recursos en salud destinados a la población, estableciendo herramientas y mecanismos de control más específicos. En este sentido juegan un papel muy importante las nuevas tecnologías, entre las que se incluye la receta electrónica, desarrollada para favorecer un uso más seguro y eficiente de los medicamentos, entre otras ventajas asistenciales. Este sistema permite integrar los procesos de prescripción y dispensación de la prestación farmacéutica, estableciendo mecanismos de control que favorecen el uso racional del medicamento y aportando información muy importante para el control de los usuarios de mayor riesgo, como sería el caso de los crónicos polimedicados. Esta Tesis es un compendio de 2 artículos indexados (2º cuartil, 1º tercil en la categoría: Medicine, General & Internal) que describen a los usuarios polimedicados de la Región Sanitaria de Barcelona y evalúan la implantación del sistema de receta electrónica en estos pacientes en base a unas variables e indicadores de consumo de medicamentos. En la primera publicación se describe detalladamente a los usuarios polimedicados, en términos de su perfil farmacoterapéutico y el coste que genera su consumo de medicamentos en el sistema público de salud. Cabe destacar que la población evaluada fue de 36.880 usuarios, dato que representó a todos los pacientes polimedicados durante el año 2008 en la Región Sanitaria de Barcelona (edad promedio = 74,5±10,9 años). Esta región representaba aproximadamente el 68% de la población total de Cataluña y concentró el 78% de los usuarios polimedicados de esta Comunidad Autónoma, por lo que este estudio aporta información muy relevante y representativa sobre este grupo de población. El criterio de selección de estos pacientes polimedicados fue un consumo >=16 principios activos diferentes al mes, tratándose pues de una población frágil y altamente polimedicada. El segundo artículo es el primer estudio publicado actualmente que evalúa la introducción de la receta electrónica como herramienta de racionalización del consumo de medicamentos en la población polimedicada. Los resultados sugieren que después de la implantación de la prescripción electrónica en la Región Sanitaria de Barcelona, la racionalidad de la prescripción en pacientes polimedicados mejoró, en términos de número de recetas por usuario y coste por usuario. Este estudio proporciona sin duda un enfoque valioso para una futura evaluación de impacto sobre la implantación de esta nueva tecnología. Para completar ambos trabajos se realizaron revisiones sistemáticas de la literatura, con el objetivo de: 1) Identificar la evidencia disponible sobre la prevalencia y el perfil de usuarios polimedicados, y determinar el número de medicamentos a partir del cual se considera que un usuario es polimedicado; 2) Identificar la evidencia disponible sobre experiencias en las que se relacionase la receta electrónica con polimedicación y/o uso de recursos (análisis de costes o gasto sanitario concretamente).
Optimización en la fabricación de medicamentos según ICH Q8, Q9 y Q10: aplicación a comprimidos recubiertos mediante diseño experimental de datos retrospectivos
(Universitat de Barcelona, 2015-12-11) Galí Serra, Albert; García Montoya, Encarna; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); García López, María Luisa; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El proyecto de esta tesis doctoral se basa en las metódicas de trabajo descritas en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, que permiten establecer una estrategia de pruebas para optimizar los recursos existentes y acortar los tiempos de las etapas del desarrollo y mejora de proceso de fabricación de un producto, minimizando el número de pruebas y mejorando el conocimiento obtenido. El trabajo llevado a cabo en esta tesis doctoral se centra en los procesos de recubrimiento pelicular y en la aplicación de las herramientas estadísticas para la optimización del proceso de fabricación de un producto ya comercializado que presenta problemas de calidad, ya que ha sido desarrollado siguiendo la metodología tradicional de ensayo-error. Se pretende plantear una optimización del proceso de recubrimiento que permitirá abaratar costes de producción y mejorar ciertos atributos de calidad, así como aportar una sistemática de estudio apta para aplicar en la mejora de procesos de producción de medicamentos. Con la optimización de los tiempos de proceso se pueden reducir los costes de producción, debido a una menor ocupación de la maquinaria de producción, estando por tanto disponibles para la fabricación de otros lotes comerciales u otros productos que se recubran en el mismo equipo. A su vez, también hay una disminución de horas necesarias (horas de máquina y de mano de obra directa) para la elaboración de un lote comercial, es decir, una optimización de tiempos. También hay que tener en cuenta que al mejorar la calidad de producto final se reducen las horas destinadas a reprocesar el lote para eliminar los comprimidos que presentan defectos de calidad. En general, la optimización de los procesos de recubrimiento requiere trabajos experimentales exhaustivos, no obstante la hipótesis del trabajo es comprobar si se pueden alcanzar mejoras sin necesidad de invertir mucho tiempo en recursos ni pruebas adicionales a nivel galénico para mejorar los procesos y que esto se traduzca en una mayor eficiencia en la fabricación de campañas comerciales. Es decir, para optimizar procesos comerciales no es necesario volver a la fase de desarrollo galénico, ya que con la información de los propios lotes comerciales anteriores se podrían plantear las mejoras. Se pretende en este caso aplicar la metodología a un proceso más complejo como es el recubrimiento de comprimidos. Este proyecto ha permitido identificar los parámetros críticos de proceso de la fase de recubrimiento de un producto comercial mediante un estudio retrospectivo de lotes comerciales. Por tanto, se demuestra que se pueden mejorar los procesos existentes mediante una evaluación de un histórico de datos sin necesidad de realizar pruebas de desarrollo del producto de nuevo. Mediante el análisis estadístico retrospectivo se han establecido los parámetros de proceso para mejorar los defectos de calidad estudiados, sin necesidad de llevar a cabo un diseño experimental con una batería de pruebas asociada. Se han aportado técnicas de mejora del proceso actual, desde un punto de vista tecnológico, que han permitido optimizar el proceso de recubrimiento sin implementar cambios en el proceso de fabricación y reducir los defectos de calidad estéticos. Mediante los datos evaluados retrospectivamente se ha podido llevar a cabo un diseño de experimentos que ha permitido seleccionar el mínimo número de factores que influyen para optimizar el proceso. Gracias al diseño factorial y a la posterior validación, se ha establecido un espacio de diseño que permite tener un proceso de recubrimiento que garantiza un medicamento producible, seguro, eficaz y de calidad. En la posterior validación industrial se ha demostrado que estos parámetros son los óptimos para obtener un producto con la calidad adecuada. También se ha alcanzado una reducción de costes, directos e indirectos, en el proceso de recubrimiento de comprimidos, mejorando simultáneamente los atributos de calidad del medicamento, ya que un espacio de diseño se puede establecer mediante una inversión mínima en experimentos, porque los datos retrospectivos de los lotes comerciales pueden ser evaluados y tratados estadísticamente. Mediante la validación comercial, los resultados demuestran que una evaluación retrospectiva de datos es una herramienta muy útil para mejorar los procesos de recubrimiento de productos comerciales. Por consiguiente, se ha establecido una sistemática de investigación apta para la mejora de procesos de producción de medicamentos, que da cumplimiento a las normativas ICH Q8, Q9 y Q10.
The role of high-fat diet in an APP/PS1 model of familial Alzheimer disease = Efecto de una dieta rica en grasas en ratones APP/PS1, modelo familiar de la enfermedad de Alzheimer
(Universitat de Barcelona, 2015-11-20) Petrov, Dmitry; Camins Espuny, Antoni; Folch, Jaume; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] La obesidad es una pandemia mundial, la cual según estudios recientes afecta a más de 2.000 millones de personas en todo el mundo y conlleva una fuerte presión de los sistemas sanitarios globales. El problema se ve aumentado no sólo por los costes directos asociados al sobrepeso, sino también por las comorbilidades relacionadas, entre ellas el incremento del riesgo de desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia senil. Hasta el momento, la industria farmacéutica no ha sido capaz de desarrollar estrategias eficaces para el tratamiento de la EA. Por ello, ha surgido la necesidad de plantearse nuevos mecanismos moleculares que puedieran explicar el declive cognitivo de esta enfermedad. La presente tesis doctoral trata sobre los efectos provocados por la ingesta de una dieta rica en grasa (high-fat diet, HFD) en ratones salvajes C57/Bl6 (wild-type, WT) y en ratones APPswe/PS1dE9 (APP/PS1), como modelo experimental de EA familiar. Dichos ratones fueron alimentados con dieta estándar a partir del destete (21 días) hasta los 3 meses. Por otro lado se estableció un nueva línea de investigación en la cual los animales fueran alimentados con dieta estándar o HFD hasta los 6 meses de edad. Se detectó hiperfosforilación de la proteína tau, amiloidogénesis y deterioro de la señalización mitocondrial en el hipocampo de los ratones APP/PS1 a 3 meses de edad. Por otro lado, los ratones presentaban un fenotipo exacerbado a 6 meses. Además, presentaban defectos cognitivos, anomalías en la vía de señalización de la insulina en el hipocampo y alteraciones en el metabolismo periférico de la glucosa y de la insulina. La ingesta de la HFD indujo obesidad y desarrollo de síndrome metabólico, tanto en el grupo de ratones WT como en APP/PS1. Ambos grupos presentaron pérdida de memoria, alteración del metabolismo periférico de la glucosa, así como anomalías en la vía de señalización de la insulina y en el metabolismo mitocondrial en hipocampo, desarrollando un fenotipo casi diabético en el caso de los ratones APP/PS1. En los extractos corticales de estos animales alimentados con HFD se detectaron niveles de Aβ insoluble (1-42) significativamente más elevados en comparación con los alimentados con dieta estándar. En los animales transgénicos con predisposición al desarrollo de EA, la introducción de una dieta hipercalórica provocó un empeoramiento significativo del fenotipo, tanto en la periferia como en el hipocampo. En general, nuestros resultados parecen indicar que el síndrome metabólico, la diabetes y las comorbilidades asociadas podrían causar un empeoramiento significativo de los síntomas de EA.
Estudio de la permeación ex vivo e in vivo de antidepresivos tricíclicos en tejido biológico. Estudio de la actividad anestésica y analgésica
(Universitat de Barcelona, 2015-11-30) Gimeno Sandig, Álvaro; Peraire i Guitart, Concepció; Calpena Campmany, Ana Cristina; Universitat de Barcelona. Departament d'Àlgebra i Geometria
La tesis doctoral consta de 3 artículos desarrollados a lo largo de varios años. El primer trabajo tiene el título de “Transdermal delivery of imipramine and doxepin from newly oil-in-water nanoemulsions for an analgesic and anti-allodynic activity: Development, characterization and in vivo evaluation”. Los antidepresivos y más concretamente los antidepresivos tricíclicos por su mayor eficacia y actividad analgésica han sido objeto de numerosos estudios. En este primer artículo, hemos estudiado la actividad analgésica y anestésica de dos antidepresivos tricíclicos (imipramina y doxepina). Con el fin de investigar formulaciones analgésicas de aplicación cutánea, hemos desarrollado una nanoemulsión compuesta por propilenglicol, Transcutol® , agua, Labrasol®, Plurol Oleico®, isostearato de isoestearilo, ácido oleico y D-limoneno. La concentración final de imipramina o doxepina en el sistema de la nanoemulsión fue del 3% (p/p) En este trabajo, las nanoemulsiones han sido caracterizadas en función de su pH, viscos
Nanopartícules lipídiques sòlides catiòniques (cSLN) com a sistema d’elecció per a transfecció cel·lular de DNA/RNA
(Universitat de Barcelona, 2015-11-03) Fábregas, A. (Anna); Miñarro Carmona, Montserrat; Suñé i Negre, Carles Maria
[cat] Davant la necessitat de nous enfocaments en el tractament de determinades malalties, en els darrers anys s’han desenvolupant sistemes nanoestructurats no virals com a vehiculitzadors d’agents terapèutics -entre els que es troben els àcids nucleics- com a alternativa tant a les formes farmacèutiques clàssiques com als sistemes virals, els quals presenten riscos associats que no compensen els eventuals beneficis. Entre els diversos tipus de sistemes no virals per a transfecció d’àcids nucleics (DNA i RNA) dirigits a la regulació de l’expressió gènica, es troben les nanopartícules polimèriques catiòniques de quitosan-TPP i les nanopartícules lipídiques sòlides catiòniques (cSLN). El diàmetre mitjà de les nanopartícules i el potencial superficial obtingut (entès com a potencial Z) són variables clau per determinar la seva idoneïtat per a l’ús previst. Les nanopartícules polimèriques catiòniques de quitosan-TPP s’obtenen majoritàriament pel mètode de gelificació ionotròpica. En aquest treball, s’han optimitzat certs paràmetres operacionals del mètode per tal de reduir el temps de síntesi i aconseguir nanopartícules de mida i potencial Z adients. Enfront la variabilitat que presenta aquesta classe de sistema nanoparticulat, i molt particularment a causa de la puresa i grau de desacetilació de la matèria primera, es proposa l’estudi d’un sistema alternatiu per a transfecció d’àcids nucleics. Aquest sistema d’elecció són les nanopartícules lipídiques sòlides catiòniques (cSLN), obtingudes pel mètode la microemulsificació en calent. A partir d’una formulació original, i per tal de reduir al màxim els components de la formulació i per tant, els riscos de citotoxicitat, s’avaluen diferents components i la quantitat mínima necessària a la formulació, sense comprometre ni la mida de partícula ni el potencial Z. La caracterització dels components i les seves interaccions, així com la determinació de les propietats de la formulació resultant per mitjà de diverses tècniques instrumentals, indiquen la idoneïtat de les cSLN per a l’ús previst. Els estudis de citotoxicitat en les línies cel·lulars HEK293T i HeLa demostren que la viabilitat cel·lular no es veu compromesa per la presència de cSLN en determinades quantitats. A partir de plasmidis d’expressió eucariota, es determina per mitjà d’assajos de retardament en gel la relació òptima cSLN:pDNA per a un 100% d’eficiència d’unió. A partir d’aquesta dada, es porten a terme estudis d’expressió funcional d’un fragment del gen que codifica per al factor de transcripció TCERG1 per mitjà d’immunoblotting, i del gen Luc que codifica per a l’enzim luciferasa per mitjà d’un assaig de bioluminescència, que demostren l’expressió proteica a partir de la transfecció de lipoplexos cSLN:pDNA. Així mateix, i a partir d’un fragment de siRNA contra TCERG1, s’estableix la relació òptima cSLN:siRNA per a un 100% d’eficiència d’unió. En aquest cas, l’estudi es complementa amb l’avaluació de l’eficiència de transfecció dels lipoplexos cSLN:siRNA. Es pot concloure que el siRNA és capaç d’arribar a la cèl·lula quan s’utilitzen cSLN com a agent de transfecció, obrint la porta a la possibilitat de regulació de l’expressió gènica a partir de lipoplexos cSLN:siRNA.
Registro de medicamentos genéricos de uso humano: Estudio jurídico comparado entre Europa y Estados Unidos
(Universitat de Barcelona, 2015-07-21) Montpart Costa, Elisabet; Martín Barea, Pilar; García Celma, Ma José; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El medicamento genérico tiene un papel importante en el mercado farmacéutico debido a que proporciona medicamentos terapéuticamente equivalentes a un medicamento innovador de referencia y a precios más competitivos. La industria farmacéutica del medicamento genérico con visión internacional necesita una regulación armonizada que permita desarrollar desde el punto de vista científico y también legal un medicamento genérico global, que consecuentemente conlleven una menor utilización de recursos y un menor tiempo de acceso al mercado internacional. La regulación de medicamentos genéricos en Europa y en Estados Unidos repercute por una parte en su cumplimiento y por otra, en la evaluación que de los mismos deben efectuar las respectivas agencias sanitarias. En Europa y Estados Unidos, el medicamento se encuentra rigurosamente intervenido por la Administración. Cada uno de estos marcos regionales cuenta con su propia normativa lo que provoca una dificultad añadida al proceso de globalización del medicamento. A nivel internacional, la ICH se convierte en el punto de encuentro de las agencias reguladoras y de las compañías farmacéuticas con objeto de unificar criterios y crear un marco normativo armonizado. Este trabajo proporciona un estudio metodológico comparado y detallado de los diferentes aspectos de que consta el registro de los medicamentos genéricos en ambas regiones: la regulación de medicamentos genéricos a nivel internacional, de Europa y de Estados Unidos, la definición conceptual de medicamento genérico y medicamento de referencia en el ámbito de su desarrollo galénico, los requisitos legales que debe cumplir el medicamento genérico, las partes que componen el expediente de registro, los requisitos de calidad y de bioequivalencia de los medicamentos genéricos, los organismos oficiales que tiene competencia en materia de evaluación de dichos medicamentos y el procedimiento de registro. Este estudio comparativo detallado de la regulación de los medicamentos genéricos en Europa y en Estados Unidos permite apreciar las diferencias existentes en la actualidad entre ambas regiones y presentar una discusión final, unas conclusiones y unas propuestas orientadas a proponer modificaciones a la regulación actual de Europa y de Estados Unidos con el objetivo de construir un sistema de registro de medicamentos genéricos óptimo, eficiente y armonizado a nivel global para la mejorar la salud de todos los ciudadanos.
Estudio biofarmacéutico de triterpenos pentacíclicos antiinflamatorios vehiculizados en sistemas nanoestructurados para aplicación tópica
(Universitat de Barcelona, 2015-07-17) Alvarado Bonilla, Helen Lissette; García López, María Luisa; Calpena Campmany, Ana Cristina; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El ácido oleanólico (OA) y su isómero el ácido ursólico (UA), son triterpenos pentacíclicos que existen ampliamente en las plantas naturales, como acido libre o agliconas de saponinas triterpenoides, y son parte integral de la dieta humana. Estos triterpenos son de gran interés como agentes terapéuticos por sus diversas actividades farmacológicas, como antiinflamatoria, anticancerígena, antioxidante, hepatoprotectora, antimicrobiana, entre otras. El objetivo principal de este trabajo fue el diseñar, optimizar y caracterizar sistemas nanoestructurados como nanopartículas poliméricas de PLGA (NPs) y nanoemulsiones (NEm) conteniendo estos compuestos triterpenoides de origen natural (Plumeria obtusa) y sintético, evaluando su acción antiinflamatoria y citotóxica para aplicación tópica (ocular y dérmica). Las NPs fueron desarrolladas por el método de desplazamiento de solvente y optimizadas por un diseño factorial central compuesto, las NPs seleccionadas fue la compuesta por 1.0 mg/mL de OA/UA, 10.0 mg/mL de P188 y pH de 5.5 para la fase acuosa, que obtuvo valores de tamaño de partícula alrededor de los 200 nm, una carga superficial de -27 mV y una encapsulación entre 76-78%. Las NEm fueron desarrolladas por la construcción de diagramas pseudo-ternarios de fases, con una composición final de 20% de aceite de castor, 20% de propilenglicol, 59.80% de Smix con ratio 4:1 (47.84% de labrasol y 11.96% de transcutol-p) junto a las mezclas triterpenoides al 0.2%, presentando apariencia monofásica, tamaño de gota pequeño (~200 nm) e índices de polidispersidad alrededor de 0.2. Ambas formulaciones presentan una viscosidad baja (menor a 60 mPa·s) y siguen un comportamiento Newtoniano. Ambas mezclas de triterpenos tanto en NPs como NEm, no presentaron fenómenos de desestabilización (coalescencia, floculación, sedimentación, cremado, etc.) durante 30 días después de su elaboración, por lo que las formulaciones optimizadas se consideran sistemas estables. El perfil cinético que presentan ambas mezclas encapsuladas en NPs se ajusta a la función de Weibull, que sigue un mecanismo de liberación complejo. Mientras que la liberación de estas mezclas de las NEm, siguen un modelo cinético de la ecuación de Korsmeyer-Peppas, con un mecanismo de liberación de difusión no Fickiana o anómala. La permeación corneal de ambas mezclas en NPs, pone de relieve que hay mayor cantidad retenida en la córnea que cantidad permeada, siendo ligeramente superior en la mezcla natural. La capacidad de permeación en piel de las nanoemulsiones de ambas mezclas, demuestra también que hay mayor cantidad retenida de OA/UA en la piel que la cantidad permeada. El perfil de permeación mostró que a las primeras 4 horas de estudio hay mayor cantidad permeada de la mezcla sintética que de la mezcla natural. Los resultados de los ensayos de tolerancia ocular y dérmica in vitro e in vivo, indican que las formulaciones optimizadas muestran una tolerancia óptima, siendo seguras para aplicación tópica. Ambas mezclas tanto en NPs como en NEm muestran una inhibición eficaz de la inflamación local, siendo este efecto más marcado en las formulaciones de mezcla natural, ya que esta tiende a quedar más retenida en el área de contacto. La actividad citotóxica se llevó a cabo por el ensayo de Alamar blue, donde la nanoemulsión de la mezcla natural muestra actividad anticancerígena en la línea celular de melanoma murino B16, a partir de concentraciones más bajas (5 µM) que el compuesto puro (30 µM). La NEm blanca presenta también actividad anticancerígena desde los 5 µM, lo que podría deberse al aceite de castor, que potencia la acción del compuesto natural puro. Los resultados presentados en este trabajo demuestran claramente la idoneidad de estos sistemas coloidales desarrollados para un efecto anti-inflamatoria local tras la administración tópica.
Desarrollo de un nuevo medicamento con acetato de hidrocortisona para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
(Universitat de Barcelona, 2015-02-23) Ascaso Anglés, Magda; Suñé i Negre, Josep M. (Josep Maria); Pérez Lozano, Pilar; Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
[spa] El objetivo principal de este estudio consiste en la investigación y desarrollo de la formulación de un nuevo medicamento semisólido con acetato de hidrocortisona en forma farmacéutica de enema rectal. Esta formulación pretende cubrir un vacío terapéutico en el tratamiento de la Enfermedad inflamatoria intestinal, en concreto la colitis ulcerosa. Para ello es necesario tener en cuenta las especificaciones indicadas en la modificación de la Ley del Medicamento y posteriores circulares del Ministerio de Sanidad y Consumo, donde se establecen los requisitos técnico-sanitarios que deben cumplir estos medicamentos para garantizar su calidad, seguridad y eficacia, así como las Recomendaciones internacionales “Note for Guidance on Pharmaceutical development (ICH Q8)”, en donde se establecen asimismo las bases para completar el apartado 3.2.P.2. del desarrollo farmacéutico del documento de registro según el formato “Common Technical Document” (CTD). Para ello se ha realizado una investigación galénica que comprende una parte tecnológica y una parte de estabilidad. En concreto, se han investigado las características químicas, físicas y tecnológicas de la materia prima motivo de estudio (hidrocortisona), con el fin de establecer su calidad y su cumplimiento con los criterios de aceptación, tanto de Farmacopea como propios, que aseguren la obtención de un medicamento de calidad, seguro y eficaz. Asimismo se ha estudiado el diseño de una formulación robusta y adecuada en concordancia con el principio activo y su forma farmacéutica, lo que implica la realización del correspondiente estudio de preformulación en donde se incluya la investigación experimental de la compatibilidad de excipientes con el principio activo. También se ha establecido la técnica de elaboración más adecuada, lo que implica establecer las condiciones idóneas de elaboración y la validación de la técnica establecida. Ello implica también el correspondiente estudio de transposición a escala industrial, con el fin de obtener lotes industriales que den lugar a unidades de dosificación que cumplan con las especificaciones establecidas en el diseño y desarrollo de la formulación. Se ha llevado a cabo la investigación y desarrollo de una nueva metódica analítica indicativa de la estabilidad, adaptada a la nueva formulación, como control de calidad y para los estudios de estabilidad del nuevo medicamento. Se ha realizado el estudio de validación correspondiente al método de análisis. Por último, dado que uno de los objetivos de la tesis es el desarrollo de un medicamento estable, es necesario realizar la correspondiente investigación de la estabilidad de la fórmula definitiva, tanto en condiciones forzadas como a tiempo real, siguiendo los criterios establecidos en la norma ICH. Así se podrá garantizar que el medicamento desarrollado mantiene las características de eficacia y seguridad durante su período de validez.

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